EGFR四代药距离我们有多远？三代耐药出路在哪？
作者：三叉戟烤熊尽管EGFR突变是非小细胞肺癌中被最早发现有靶向药可以使用的驱动基因，但耐药是绝大多数晚期或局部晚期患者不得不面对的现实。作为肿瘤患者及家属，经常在用药之初就呈现“越看资料就越焦虑”的状态，尤其是担心三代药耐药之后就“没子弹”了。
其实三代耐药之后根据不同的情况，治疗的应对各有不同，即使是四代药的临床一再放鸽子，现在也已经开展了，还有很多耐药的类型根本不能用四代药而是各有治疗方向，今天我们着重说说四代药的问题，同时介绍一下哪些情况需要四代药，那些不需要四代药的情况如何面对。
首先我们明确一下概念，EGFR四代药用于三代药继发耐药之后产生的EGFR基因内部相对高频变异类型，而非所有三代耐药原因都可以用四代药应对。哪一个EGFR基因内部相对高频变异类型呢？在EGFR敏感型突变（19Del/L858R）基础上，同时具有T790M突变和C797S突变或在EGFR敏感型突变基础上仅新增C797S突变，重点在C797S这个三代药无法控制的错义突变。
同时，我们更新一个数据。下图，其实从2019年就出现，研究EGFR基因与靶向治疗的朋友基本上都见过多次，但是随着检测技术的提升、医生与患者进行NGS检测意识的提升，过去一年多，C797S突变发生率统计结果有变化，在奥希替尼继发耐药之后的发生率约为30%。
上图中的“一线”奥希替尼和“二线”奥希替尼耐药后的结果有区别，关于这一点，我们需要重头说起。
首先，EGFR激活突变，本文目前说导致肺癌发生的EGFR激活突变只讨论19Del、L858R，是典型的导致不该表达EGFR基因的肺部细胞发生EGFR表达，产生了导致细胞繁殖失控的酪氨酸激酶，因此称为EGFR激活突变，相对的正常肺部细胞处于未发生激活状态，不会恣意繁殖，EGFR基因为野生型（WT）。发生EGFR激活突变的肿瘤细胞，由于借助酪氨酸激酶通路调节生长、繁殖，因此会受到酪氨酸激酶抑制剂，也就是EGFR靶向药的针对性限制。（讨论几代药的问题，你需要先了解这些基础（上））
“二线”奥希替尼，是指此前用过一代和/或二代抑制剂在有效一段时间之后出现耐药（继发耐药），此时的基因检测出现T790M突变或盲试三代药事实上有效，此后奥希替尼也出现继发耐药。
“一线”奥希替尼的继发耐药则是在没有使用其他一代或二代抑制剂的情况下，直接使用三代药，在有效一段时间之后出现耐药。
这种耐药出现的已知基因变异中有旁路激活（如MET扩增、HER-2扩增、RET融合等）、下游激活（如KRAS突变、BRAF突变等），还有EGFR本身出现的三代药无效的继发变异EGFR融合与20外显子的错义突变C797S。
那么，我们今天讨论的重点是C797S，同样是耐药之后新增EGFR的C797S突变，“二线”奥希替尼与“一线”奥希替尼有着重大的区别：“二线”奥希替尼在使用三代药之前出现T790M突变，因此在耐药新增C797S突变之后，要考虑C797S与T790M是否在同一染色体上，即顺式突变还是反式突变的差别；“一线”奥希替尼则会因为三代药对继发T790M的有效抑制，导致整个治疗过程中没有T790M的出现，因此不会遇上顺式突变与反式突变的考虑。
C797S与T790M呈顺式突变关系还是反式突变关系，会影响什么呢？
我们注意看上图。这里有一句不得不反复重复的老话：靶向药的作用位置是基因产物，而不是基因。顺式突变的C797S与T790M在同一条染色体上，因此耐药肿瘤细胞产生的酪氨酸激酶同时具有C797S和T790M两个变异的结果，这个特殊的酪氨酸激酶对当前已上市的EGFR一代、二代、三代药物均耐药，对可以覆盖三代药靶点且针对C797S突变有效的EGFR四代药需求很迫切；反式突变的C797S与T790M在不同染色体上，因此产生的酪氨酸激酶一部分只带有T790M突变，另一部分只带有C797S突变，同一个耐药肿瘤细胞具有这两种不同的酪氨酸激酶，而这两种分别受控于EGFR三代药与一代药，也就有两药联用有效率尚可的对应信息，同时理论上也可以受益于EGFR四代药的治疗。
因此，三代药的使用位置区别，造成了继发出现新增C797S突变的结果也不一样，直接导致治疗方式的差异。
C797S顺式突变当前的治疗研究中有布格替尼（Brigatinib，AP26113，曾译名是布加替尼、布瑞替尼）联合西妥昔单抗的组合，由于适应症问题，临床使用阻力较大，是亟待参加四代药临床的人群。C797S反式突变当前可以考虑优先尝试一代药与三代药的联合治疗，但是考虑到一代药作为可逆性EGFR抑制剂，在对C797S的抑制性数据中处于临界值附近，因此理论上更多考虑每天150mg厄洛替尼这种最大耐受性剂量的一代药，联合用药的副作用耐受性一大考验。另外，尽管有少数患者在三代药“缓慢耐药”或不明原因的彻底耐药之后尝试加量有效，但是EGFR三代药耐药之后如果查到C797S突变，不要考虑三代药加量这种违反基本原理的操作，三代药的剂量即使加倍也无法让药物浓度达到抑制带有C797S突变的肿瘤细胞的功效。
接下来我们说说EGFR四代药，最为知名的是国外已经完成部分临床试验的BLU-945。
BLU-945临床试验的入排标准的三个关键点。（内容来自Chinadrugtrials，登记号CTR20221771，下文斜体字为节选内容）
经病理学证实，明确诊断为携带有EGFR活化突变的转移性NSCLC。分期和基因明确了：必须IV期（但是不能有脑膜转移，不能有需要治疗的脑实质转移）；所谓EGFR活化性突变，这里一般是要求19Del或者L858R，排除标准里明确有20ins，但是公示入排标准里都没有说G719X、S768I、L861Q。既往接受过至少1种具有抗T790M突变的EGFR TKI治疗，如奥希替尼。治疗过程要求中删除了旧版本中“晚期治疗阶段未曾使用化疗”的要求，而且就此描述来看，还是相当宽松的。
携带有EGFR T790M和C797S突变的NSCLC患者（组1）；携带有EGFR T790M但无C797S突变的患者（组2）；或携带有EGFR C797S但无T790M突变的患者（组3）。
三个分组也比较有意思（注意这个是I/II期研究，分组不是为了和别的药物对照，这个阶段均为治疗组），结合治疗史要求，其实对应了我们上面说的“二线”奥希替尼和“一线”奥希替尼耐药的不同情况，而且有明确筛选下一阶段最适治疗患者群体的目的性。
“自是新药长鸽水长东”（不仅要谈人生，还有新药），我们终于欣喜看到这个试验状态变成了“进行中”。
除了BLU-945，目前国内正在开放的EGFR四代药临床还有H002、DAJH-1050766等，均在I/II期研究阶段，更早开展的BPI-361175为I期阶段。
相比于BLU-945，H002、DAJH-1050766两款药物的入组标准中增加了不可切除的局部晚期，同时在剂量扩展阶段明确要求必须检测到C797S突变才可以进入初筛。一个比较有意思的事情，DAJH-1050766与布格替尼的结构具有一定的相似性，但是布格替尼由于在抑制C797S方面的强度不够，所以拿大分子西妥昔单抗来凑，而DAJH-1050766在抑制C797S方面有了重大提升，因此单独挑战三代耐药后的三联突变，。
除了出现C797S突变，其他三代继发耐药出现之后如何处理呢？大家可以在网上找到很多版本，这是我的版本。
不要总想着EGFR四代药来了就包打天下，多一个药确实是好事，但是EGFR三代药耐药之后呈现耐药类型多样性且缺乏典型主导因素，四代药也只能让部分患者受益。在耐药之后，精准分析耐药原因并且给予合理的治疗方案才是最重要的，尤其是选择合理的检测方式。（点击阅读《不知道“谁”耐药，你的基因检测可能白花钱》）
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很不错的总结 这篇文章写的太好了，顶上去。所以我觉得一线奥西还是对的，最起码不会出现现在无计可施的三联顺势突变
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