破解肺癌罕见突变耐药难题，肺癌四代药带来长生存新希望！
作者：大大前两天，关于EGFR四代药BLU-945可能将终止研究的消息在病友群中疯传（详情点击《又一个肺癌四代靶向药倒下，究竟谁能破解奥希替尼耐药？》），有遗憾的同时，也有些期待。
很多病友们纷纷咨询小爱关于ALK四代药的进展情况，今天就来说道一二。目前，ALK四代药最为关注的就是NVL-655和TPX-0131，总体来说，一家欢喜一家愁。
持续突破的NVL-655
NVL-655是Nuvalent公司研发的一款新型ALK-TKI。研究人员在设计时综合了前三代ALK-TKI的优劣势，使其具备了抗ALK活性、脑渗透性、抗单一和复合耐药突变的特性。
最重要的是，NVL-655还能同时克服与抑制结构相关的原肌球蛋白受体激酶家族相关的紧急治疗耐药性、脑转移和脱靶中枢神经系统不良事件的临床挑战，这些不良事件可能会限制目前可用的 ALK TKI 的使用。这样一来，NVL-655有望解决第三代ALK-TKI耐药后无药可用的难题。
四代ALK-TKI对比
前期研究显示，NVL-655对ALK融合及其耐药突变具有强效的抑制作用，尤其对含有ALK G1202R突变（这种突变对多种ALK-TKI耐药）的脑转移瘤具有较高的颅内活性。
基于此结果，开展了Ⅰ期ALKOVE-1研究，评估NVL-655在晚期ALK阳性非小细胞肺癌和其他实体瘤患者中的安全性和有效性。相关研究结果于2023年ELCC大会和AACR-NCI-EORTC会议公布。
2023 ELCC截止2023年8月8日，共有93例ALK融合阳性实体瘤患者接受了NVL-655（剂量范围为15~200mg，1次/d）的治疗，其中98%为非小细胞肺癌患者。整体客观缓解率（ORR）为39%。其中，未经洛拉替尼治疗的二代ALK靶向药耐药患者的ORR达71%；脑转移患者的ORR达到52%。安全性良好，相关不良事件较轻。
2023 AACR-NCI-EORTC此次会议上公布了接受NVL-655（剂量范围为15~150mg，1次/d）治疗的非小细胞肺癌患者的早期临床数据：45%的患者出现部分缓解，在基线ALK耐药突变的患者中ORR高达65%，既往接受过洛拉替尼治疗的患者中ORR为41%。
这些数据表明，无论是未曾接受ALK抑制剂治疗的患者，还是对ALK抑制剂产生耐药性的患者，NVL-655均能展现疗效！
同时，这也奠定了Ⅱ期研究的推荐剂量为150mg，1次/d，此剂量可将药物的稳态血浆水平维持在目标疗效阈值以上，以有效抑制外周和中枢神经系统中的ALK野生型融合和ALK单一或复合突变。
2月12日，Nuvalent公司宣布启动NVL-655的Ⅱ期ALKOVE-1研究！图片来源：摄图网
遗憾的TPX-0131
肿瘤细胞株实验数据提示，TPX-0131对ALK野生型、ALK常见突变，以及各类共发突变都有相当高的敏感性。小鼠实验数据显示，TPX-0131对ALK依赖性的多种耐药位点，乃至双突变位点都有极强的抑制作用。
于2021年4月19日开启Ⅰ/Ⅱ期临床试验FORGE-1研究，旨在评估TPX-0131对经治ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效、安全性、耐受性。但后续并未报道相关数据，且于2023年5月26日，FORGE-1临床试验官网发布信息：由于风险/收益的不利变化，该临床试验已终止。图片来源：FORGE-1临床试验官网
总结
放眼望去，已经上市的一、二、三代ALK-TKI相关的实验数据都很惊艳，更令医患兴奋的是，很多研究证实，这些ALK-TKI大部分不存在交叉耐药问题！尽管如此，科研人员仍在快马加鞭地研发新一代ALK-TKI，为患者们带来更多的选择。全球正在进行的治疗ALK阳性非小细胞肺癌的临床研究图片来源：参考文献
病友们无需过度担忧ALK-TKI耐药的问题，保持乐观心态，配合医生积极治疗，癌症“慢病化”不是梦。而对于已经耐药的患者，临床也有着充足的准备：原有药物联合其他治疗、更换治疗方案、基因检测发现是否有新的基因突变等，均能帮助大家解决耐药问题，达到长生存的目标！ALK-TKI耐药后处理
参考文献Desai Aakash,Lovly Christine M.Strategies to overcome resistance to ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: a narrative review.Transl Lung Cancer Res,2023,12: 615-628.
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