肺癌患者术后辅助治疗，靶向治疗会比化疗带来更长生存期吗？
作者：闵随着各类术后辅助治疗的临床数据不断积累，如何选择术后辅助治疗逐步成为众多术后患者讨论的话题，其中信息最为繁杂最引人关注的莫过于携带驱动基因突变的患者术后该如何选择，是直接使用靶向药，还是养兵千日保留弹药先上化疗顶住？有的病友就要说了，这题我会，有突变的直接上靶向药就行了，效果比化疗好。
答案是否真的这么简单？本文就与各位简单讨论一下携带驱动基因的术后患者该从哪些角度思考并决定辅助治疗方式。
术后靶向辅助是怎么来的？
现在的病友对于术后靶向辅助不可谓不熟悉，甚至不少病友都能举出EGFR突变接受奥希替尼术后辅助治疗的临床研究来源。然而就在三四年前，即便是EGFR突变的术后患者，接受靶向辅助治疗也并非如此肯定的一件事。
早期阶段的研究就不论了，当时对于EGFR突变的筛选都不严格，结果参考价值不大且大多以失败告终（即对比化疗无明显优势）。2011年ADJUVANT研究，纳入II-III期EGFR突变的术后患者随机分组，分别接受吉非替尼或者长春瑞滨+顺铂的术后辅助治疗组，将DFS（约等于通俗讲的复发时间）为主要研究终点，结果发现靶向药组的DFS更长，但两组的OS（即总生存期，包括复发后治疗的时间）却没有统计学差异。
换言之，在ADJUVANT研究营造II-III期EGFR突变的术后患者条件下，术后吃两年吉非替尼比化疗4次更能延长复发时间（注意使用靶向药不能杜绝复发），但算上复发后的治疗（比如化疗组的复发后可以吃靶向药等），两种辅助方式下的患者生存时间差不多。
接下来是EVAN研究，仅纳入III期EGFR突变的术后患者随机分组，分别接受厄洛替尼或者长春瑞滨+顺铂术后辅助治疗组，主要终点为两年DFS率。结果靶向辅助组DFS更高且最终OS也长于化疗辅助组，EVAN研究也成为第一个得到阳性结果（即正向结果）的术后辅助研究。
再后来就是耳熟能详的ADAURA研究，纳入IB-III期EGFR突变的术后患者随机分组，奥希替尼vs安慰剂（没看错，就是安慰剂，非化疗），主要终点仍为DFS，次要终点为2、3、5年DFS率以及总生存率。
结果就不必多提了，大家都已经知道奥希替尼便是以此在指南中收获术后辅助的重要地位。再多嘴一句，收录进指南是基于研究取得阳性结果，而非奥希替尼可以杜绝复发。
借助EGFR突变术后靶向辅助的研究史，我们可以看到术后靶向辅助并非是专家们一拍脑袋冒出来的想法，也并不是基于“靶向药治疗中晚期患者效果优于化疗就一定在术后辅助中有更好表现”这种理想派观点，而是从失败之中不断地累积临床数据，不断地优化调整目标人群，不断地优化方案，最终得到阳性的临床结果之后才能得出EGFR突变患者术后可接受靶向辅助巩固的结论。
图片来源：摄图网
其他靶向突变可以照搬EGFR突变的研究结果么？
为什么我要一直强调EGFR突变的患者呢？因为虽然非小细胞肺癌的9大驱动基因都有对应靶向药，但各自的疗效参差不齐，如KRAS G12C突变的索托拉西布（AMG510）甚至由于临床数据一般差点在上市之后面临退市风险，且各自研究进展不一样，如EGFR、ALK都已经有三代甚至四代药物而MET、RET等仍只有一代可用，所以携带不同驱动基因突变的患者他们实际的治疗思路和方案选择是有很大区别的。
1、问题一：“我照搬EGFR突变的术后靶向，是不是能复制它的结果？”
很多病友都会有个疑问——“做完手术了，体内已经没有肿瘤，吃靶向药或者化疗都看不出肿瘤大小变化，靠什么来确认治疗有无起效？”。这个疑惑本身没错，少了肿瘤这个客观存在的物体，我们确实很难从短期角度评估一项术后辅助治疗带来的获益。
通过上文列举的研究设计我们看到通常选择将DFS设置为主要研究终点从长期角度评估辅助治疗的价值，看某一种治疗方式是否能帮助延长复发时间；同时，大多数研究还会将总OS或者5年OS率作为次要终点，这可以帮助我们了解某种辅助治疗方式对于患者后续治疗的影响，例如可能先化疗复发后再使用EGFR靶向药治疗与先吃靶向药复发再化疗两种路线对生存期有无改变。
评估一个方案，先要学会从哪些维度给予评价，术后辅助治疗亦是如此。某款靶向药治疗中晚期患者有效并不能直接代入术后辅助治疗优于化疗辅助，比如早期的EGFR术后辅助治疗就并未获得阳性结果，ADJUVANT研究也没将DFS的获益转化成最终的总生存获益，在EVAN研究中把适用人群局限于III期后才收获了理想的结果。
转而代入其他驱动基因突变的药物是否也存在同样的问题，是否可能化疗辅助与靶向辅助之间没有统计学差异，是否可能只有分期靠后的患者才能收获DFS乃至OS的延长？这是我不建议照搬EGFR突变术后靶向辅助的第一个原因，不能确定某些驱动基因突变的人群使用靶向辅助一定比化疗辅助获益。
PS：也许这段话过于抽象难以理解，我再举个更有实感的例子。
这是MET、RET以及BRAF突变各自的靶向药治疗中晚期非手术病人的临床试验数据，而下图则为我们熟悉的EGFR突变的各款药物的疗效。我们看到即便是现在已逐渐被淡忘的一代EGFR-TKI的ORR也在70%左右（即100人使用至少70人观察到肿瘤缩小），中位耐药时间在10个月接近一年，而MET、RET、BRAF突变的靶向药的ORR达到60%都勉强，中位耐药时间更是相对偏短。
简而言之，同被称为靶向药其实际治疗效果亦有差距，不同突变对应的药物疗效是有差异的，因此更不能将EGFR-TKI在术后辅助治疗的成功生搬硬套至其他突变。
2、问题二：“如果我不管是不是比化疗更好就想吃靶向药辅助巩固，那我该吃多久？”
该不该用靶向药辅助只是第一步，很多EGFR突变的病友在开始术后辅助治疗后还会有个共同的疑问——“我该吃多久靶向药？”。
众所周知，术后辅助化疗一般4-6个周期，即半年左右完成随后定期复查，那靶向药呢？吃半年，吃一年或者吃两年？我先给出基本答案，若使用的是特罗凯（厄洛替尼）、易瑞沙（吉非替尼）及凯美纳（埃克替尼）此类一代EGFR-TKI，那服用2年后停药定期复查，分别基于EVAN、ADJUVANT以及EVIDANCE研究的方案设计；若使用的为奥希替尼，则参照ADAURA研究设计，服药3年后停药定期复查。
也许有病友会提问为什么一定要参考临床试验，都已经得出结论吃靶向药辅助更好，为什么不能自己掌控吃药时间或者一直服药下去？
我先引用王长利教授曾经的解答，考虑到一代EGFR-TKI平均耐药时间为一年左右，因此选择服用2年差不多可以完全发挥药物效果，再长不一定有更好的获益，还多忍受副作用的折磨；另一方面，个人认为现有的结论是根据临床试验得出的，那就复刻临床试验的方案设计去执行，以免自行缩短时间影响收益。
那么，其他驱动基因突变的患者呢，如果想术后靶向辅助该吃几年？难道参考EGFR突变的，那是参考一代EGFR-TKI的方案设计吃两年，还是参考三代吃三年呢，会不会影响效果呢？这便是不建议随意照搬术后靶向辅助的第二点原因，无法确定合适的用药时长。
很多病友，尤其刚做完手术对肿瘤治疗认识还比较少的病友，意识不到不同基因突变对应的靶向药有着天壤之别，只是单纯看见别人有突变吃靶向药辅助，看起来挺舒服安逸而且听说效果也比化疗好，那我为何还要遭化疗的罪，想着有样学样，并不理解如何去评价术后辅助治疗。
仍以EGFR为例，国内外现已上市的EGFR药物有三代共9款药物，一二代EGFR-TKI药物耐药后可做基因检测，出现EGFR T790M突变的人群可更换三代药物；再看MET、RET、KRAS这类药物，上市药物也有那么两三款，但基本属于同代，耐药后基本无可更换序贯的后线靶向药。
我们假设两个病友，一个EGFR突变，一个MET突变，EGFR的患者术后选择一代药物辅助，复发后可能重新基因检测甚至还有更换三代药继续靶向治疗的机会，那么MET突变的患者呢，没有二代三代药物，那很可能只剩下化疗一个选择，这个景象是各位愿意看到的么，更何况MET突变术后靶向辅助在DFS以及OS上万一获益不明显呢？
提醒各位，从自身突变出发，先了解靶向药的现状，比如耐药后是只有化疗，还是有二、三代药物可以更替，认真思考得失之后再考虑要不要去学EGFR、ALK突变的方案。
3、问题三：“假如我不在乎获益，铁了心照搬EGFR术后靶向辅助，我也打算吃两年，那我要花多少钱？”
最后一点，也是最贴近实际的一点，就是治疗费用的问题。很多病友是第一次接触这个病，此前甚至很少去医院，对于医保知之甚少，有些以为所有的药都可以医保报销，或者有些以为一个药只要有医保那就一定可以报销。
各位请记住，就术后靶向辅助而言，除EGFR突变的个别药物以外，其他靶向基因还没有可以报销的药物，如想仿照EGFR的术后靶向辅助，那就要做好自费购买的准备。
以MET突变靶向药赛沃替尼为例，售价为5289.9元/盒，一个月3或4盒，这就意味着一名MET突变的患者假使想学EGFR突变的患者来个术后靶向辅助的话，抛开获益与否，他至少要做好每月自己掏一万五到两万块钱真金白银，然后如此保持个两三年。
一般来说，越小众的驱动基因对应的靶向药价格越高，各位非EGFR非ALK突变的驱动基因患者在头脑一热想学别人靶向辅助之前，哪怕不考虑是不是比化疗获益更多，至少要掂量一下自己的钱包够不够鼓？
另外提醒雄心万丈的诸位，术后靶向辅助不能保证不复发，也就是说有可能复发，复发后的各项治疗仍需要花钱，不要抱有咬牙投入一大笔钱以后就不用花钱的想法。
图片来源：摄图网
总结
术后辅助不能直接套用中晚期使用靶向药的结论，成熟如EGFR突变也是一步一步摸索出何种分期、何种药物可带来优于化疗的辅助治疗效果，ALK突变在这方面也只是取得了初步成果，其他靶向突变尚无此方面研究结论，不能确定哪类人群可以获益，甚至不能确定是否比化疗辅助更好。
术后辅助不是只有靶向药一个途径，化疗也是一个成熟的选择，有临床数据作为支撑的基因选择术后靶向辅助无可厚非；若没有临床数据的基因，建议还是不要盲目仿照，吃上靶向药不能包你永不复发，不一定比化疗更延长复发和总生存期，可能让复发后直接少一个选项并只剩化疗一条道。
邯郸学步不是一个正面的词语，希望各位也不要盲目照搬EGFR或者ALK突变的靶向辅助方案，就算不在乎是不是比化疗更好，各位至少也掂量掂量自己的钱包。
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