pi3k/akt/mtor通路药物再整理
pi3k/akt/mtor通路激活之于乳腺癌，既与雌激素、HER2并驾齐驱为其主驱动；又为内分泌药物、HER2药物、化疗药耐药之主因；无论如何强调皆不为过。第一部分 PI3K/MTOR 双重抑制剂
一、Dactolisib (BEZ235)
Dactolisib (BEZ235, NVP-BEZ235) 是一种双重ATP竞争性 PI3K 和 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中，抑制 p110α/γ/δ/β 和 mTOR(p70S6K) 的 IC50 分别为 4 nM /5 nM /7 nM /75 nM /6 nM。 在 3T3TopBP1-ER 细胞中抑制 ATR，IC50 为 21 nM，而对 Akt 和 PDK1 的抑制作用很弱。Dactolisib可诱导自噬并抑制HIV-1的复制。
1、cas号：915019-65-7
2、分子量：469.55
3、用法用量：联药用时，每天一次，每次剂量不超过600毫克 （《Phase 1/1b dose escalation and expansion study of BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, in patients with advanced solid tumors including patients with advanced breast cancer》： The MTD of BEZ235 in combination with trastuzumab was 600 mg/day. ）
4、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
二、PF-04691502 (PF4691502)
PF-04691502 (PF4691502) 是一种ATP竞争性的PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR双重抑制剂，在无细胞试验中Ki为1.8 nM/2.1 nM/1.6 nM/1.9 nM和16 nM。
1、cas号：1013101-36-4
2、分子量：425.48
3、用法用量：每天一次，每次不超过8毫克。（《Phase I study of PF-04691502, a small-molecule, oral, dual inhibitor of PI3K and mTOR, in patients with advanced cancer》：Daily oral administration of PF-04691502 was tolerable at 8 mg orally once daily, with a safety profile similar to other PI3K/mTOR inhibitors.）
4、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
三、VS-5584 (SB2343)
VS-5584 (SB2343)是一种有效的，选择性，PI3K/mTOR双重抑制剂，抑制mTOR和PI3Kα/β/δ/γ，IC50分别为3.4 nM和2.6-21 nM。
1、CAS号：1246560-33-7
2、分子量：354.41
3、用法用量：在临床试验 NCT02372227中，用法是Starting dose of VS-5584 will be 20mg taken once daily, 3x/week of each 21 day cycle. 每周吃三天，每天 一次，每次低剂量是20毫克，高剂量没有披露。
在VS-5584联合吉非替尼的小鼠动物试验里，小鼠VS-5584剂量是 11毫克每公斤，耐受良好。（《VS-5584, a novel and highly selective PI3K/mTOR kinase inhibitor for the treatment of cancer》： Monotreatment of NCI-N87 tumor-bearing mice with VS-5584 at 11 mg/kg or gefitinib at 150 mg/kg resulted in a TGI of 88% and 17% (P < 0.001; Fig. 4E; structure of gefitinib is shown in Fig. 4F), which was only statistically significant for VS-5584. Combination therapy at the same dose levels resulted in a TGI of 121% (P < 0.001). The Clarke’s combination index was −0.1 indicating synergism (14). The combination was very well tolerated with no significant body weight loss (data not shown). Our data show that this tumor is highly sensitive to VS-5584 as a single agent and that the drug can act synergistically with gefitinib.）
5、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
四、Bimiralisib (PQR309)
Bimiralisib (PQR309) 是一种有效的，可渗透脑的，PI3K/mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR，IC50 分别为 33 nM，451 nM，661 nM，708 nM 和 89 nM。
1、cas号：1225037-39-7
2、分子量：411.38
3、用法用量：Bimiralisib (PQR309) 在 NCT02850744 临床试验中的剂量是80mg capsules p.o. once daily 每天一次，每次80毫克。
4、常见副作用：高血糖、中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻。
五、Apitolisib (GDC-0980)
Apitolisib (GDC-0980, RG7422, GNE 390)是一种有效的，I型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/β/δ/γ，无细胞试验中IC50分别为5 nM/27 nM/7 nM/14 nM，也是mTOR抑制剂，无细胞试验中Ki为17 nM。
1、cas号：1032754-93-0
2、分子量：498.6
3、用法用量：Apitolisib (GDC-0980)在一些临床试验中的单药用法是每天一次，每次40毫克。（《Randomized Open-Label Phase II Trial of Apitolisib (GDC-0980), a Novel Inhibitor of the PI3K/Mammalian Target of Rapamycin Pathway, Versus Everolimus in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma》：apitolisib 40 mg once per day）。联用时应减少剂量。
4、常见副作用：高血糖、皮疹、肺炎、腹泻等
六、Samotolisib (LY3023414)
Samotolisib (LY3023414) 有效且选择性地抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ，DNA-PK，和 mTOR ，IC50 分别为 6.07 nM，77.6 nM，38 nM，23.8 nM，4.24 nM，和 165 nM。在低纳摩尔浓度下，Samotolisib 有效抑制 mTORC1/2。
1、CAS号：1386874-06-1
2、分子量：406.48
3、用法用量：每天两次，每次200毫克。（“All patients received LY3023414 at the recommended dose of 200 mg orally twice daily, administered without interruption on a 21-day cycle.”《Phase 2 study of LY3023414 in patients with advanced endometrial cancer harboring activating mutations in the PI3K pathway》）
4、常见副作用：贫血、高血糖、白蛋白低、血磷酸低、转氨酶高、恶心、低钾、低钙
七、Omipalisib (GSK2126458)
Omipalisib (GSK2126458) 是一种口服有效的，高选择性的 PI3K 抑制剂，抑制 p110α/β/δ/γ，mTORC1/2 的活性，Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。
1、CAS号：1086062-66-9
2、分子量：505.5
3、用法用量：可考虑每天两次，每次1毫克。（“Although the MTD of GSK458 was 2.5 mg once daily, twice-daily dosing may increase duration of target inhibition. Fasting insulin and glucose levels served as pharmacodynamic markers of drug exposure. ”《First-in-Human Phase I Study of GSK2126458, an Oral Pan-Class I Phosphatidylinositol-3-Kinase Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumor Malignancies》“Two MTDs were established for the continuous daily dosing: 2 mg of GSK458 with 1.0 mg of trametinib or 1.0 mg of GSK458 with 1.5 mg of trametinib ”《A phase Ib dose-escalation study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the PI3K/mTOR inhibitor GSK2126458 in patients with advanced solid tumors》）
4、常见副作用：腹泻、高血糖、恶心、呕吐、厌食、皮疹、疲劳
八、Paxalisib (GDC-0084)
Paxalisib (GDC-0084) 是一种能透过血脑屏障的 PI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ 和 mTOR，Ki 值分别为 2 nM，46 nM，3 nM，10 nM 和 70 nM。
1、CAS号：1382979-44-3
2、分子量：382.42
2、用法用量：每天一次，每次不超过45毫克。（“The MTD was determined to be 45 mg GDC-0084 given orally once daily in 28-day cycles.”《First-in-Human Phase I Study to Evaluate the Brain-Penetrant PI3K/mTOR Inhibitor GDC-0084 in Patients with Progressive or Recurrent High-Grade Glioma》）
4、常见副作用：疲劳、高血糖、恶心、皮疹、高甘油三酯血症、粘膜炎、低磷血症、食欲下降、腹泻
九、Voxtalisib (XL765)
Voxtalisib (XL765) 是一种有效的 PI3K 抑制剂，抑制p110α，p110β，p110γ 和 p110δ，IC50 分别为 39, 113, 9 和 43 nM，也抑制 DNA-PK (IC50=150 nM) 和 mTOR (IC50=157 nM)。Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC50s 分别为 160 和 910 nM。
1、CAS号：1123889-87-1
2、分子量：599.65686
3、用法用量：每天两次，每次不超过50毫克。（“MTDs were determined to be pilaralisib tablets 400 mg once daily (QD) or voxtalisib capsules 50 mg twice daily in combination with letrozole tablets 2.5 mg QD.”《Phase I/II dose-escalation study of PI3K inhibitors pilaralisib or voxtalisib in combination with letrozole in patients with hormone-receptor-positive and HER2-negative metastatic breast cancer refractory to a non-steroidal aromatase inhibitor》）
4、常见副作用：恶心、腹泻、呕吐、转氨酶升高、高血糖、疲劳、粘膜炎、厌食
第二部分pik3ca抑制剂
一、Alpelisib 阿培利司
Alpelisib (BYL-719) 抑制 p110α、p110γ、p110δ、p110β 的 IC50 分别为 5 nM，250 nM，290 nM，1200 nM。
1、cas号：1217486-61-7
2、分子量：441.47
3、用法用量：每日口服一次300mg。起始剂量每日一次300mg，首次减量每日一次250mg，第二次减量每日一次200mg。
4、常见副作用：高血糖，肺炎，恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，腹泻
二、Inavolisib (GDC-0077)
Inavolisib (GDC-0077, RG6114, RO-7113755) 是一种有效的 PI3K alpha (PI3Kα) 选择性抑制剂，IC50 为 0.038 nM。
1、CAS号: 2060571-02-8
2、分子量：407.37
3、用法用量：每天一次，每次9毫克。（NCT05646862：Participants will be administered a 9 milligram (mg) inavolisib tablet orally once a day (PO QD) on Days 1-28 of each 28-day cycle.）
4、常见副作用：高血糖，肺炎，恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，腹泻
第三部分 AKT抑制剂
一、Afuresertib (GSK2110183)
Afuresertib (GSK2110183)是一种有效的，口服生物可利用的 Akt 抑制剂，对Akt1，Akt2，和 Akt3 的 Ki 分别为 0.08 nM，2 nM，和 2.6 nM。
1、CAS号：1047644-62-1
2、分子量：427.32
3、用法用量：每天1次，每次50毫克；28天里，吃1-10天，停18天不吃。（《Phase I study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the AKT inhibitor afuresertib in patients with solid tumors and multiple myeloma》：50 mg afuresertib (Days 1-10 every 28 days)）
4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
二、Capivasertib (AZD5363)
Capivasertib (AZD5363)有效抑制Akt(Akt1/Akt2/3)的所有亚型，在无细胞试验中IC50为3 nM/8 nM/8 nM
1、CAS号：1143532-39-1
2、分子量：428.92
3、用法用量：每天两次，每次400毫克；每周吃药4天，停药3天。（《Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial》：capivasertib 400 mg or matching placebo, orally twice daily on an intermittent weekly schedule of 4 days on and 3 days off）
4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
三、Ipatasertib (GDC-0068)
Ipatasertib (GDC-0068, RG7440)是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为5 nM/18 nM/8 nM
1、CAS号：1001264-89-6
2、分子量：458
3、用法用量 ：每天一次，每次400毫克。（《Ipatasertib plus paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer: primary results from cohort B of the IPATunity130 randomized phase 3 trial》：ipatasertib (400 mg, days 1-21) ）
4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
四、Miransertib (ARQ-092)
Miransertib（ARQ-092）是一种有效的、选择性的和口服可生物利用的 Akt 变构抑制剂，其对Akt1、Akt2和Akt3的IC50值分别为2.7 nM、14 nM和8.1 nM。
1、CAS号：1313881-70-7
2、分子量：432.52
3、用法用量：每天30-60毫克。（《Pharmacodynamic Study of Miransertib in Individuals with Proteus Syndrome》：A classic dose escalation strategy was used to determine a maximum tolerated dose in adults of 30–60 mg/day for continuous dosing.）
4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
五、MK-2206
MK-2206 是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为8 nM/12 nM/65 nM
1、CAS号：1032350-13-2
2、分子量：443.94
3、用法用量：每周一次，每次135毫克。（《Phase II, 2-stage, 2-arm, PIK3CA mutation stratified trial of MK-2206 in recurrent endometrial cancer》：The first 18 patients were treated with MK-2206 200 mg weekly. Due to unacceptable toxicity, dose was reduced to 135 mg. ）
4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
第四部分、分子量小的MTOR抑制剂
一、AZD8055
AZD8055是一种新型的，ATP竞争性mTOR抑制剂，在MDA-MB-468 细胞中IC50为0.8 nM
1、CAS号：1009298-09-2
2、分子量：465.54
3、用法用量：单药时每天两次，每次90毫克。联药时应该减量。（《Safety and tolerability of AZD8055 in Japanese patients with advanced solid tumors; a dose-finding phase I study》：The 90 mg BID dose was considered as tolerated in Japanese patients but higher doses were not investigated as this dose was also the maximum tolerated dose in Western patients. ）
4、常见副作用：肝转氨酶升高
二、Sapanisertib (MLN0128)
Sapanisertib (MLN0128, INK 128, TAK-228) 是一种有效的，选择性mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为1 nM；与Rapamycin相比，优先抑制mTORC1/2，且对促侵袭基因敏感。
1、CAS号：1224844-38-5
2、分子量：309.33
3、用法用量：每天一次，每次4毫克。（《Sapanisertib plus Fulvestrant in Postmenopausal Women with Estrogen Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced Breast Cancer after Progression on Aromatase Inhibitor》）
4、常见副作用：疲劳、腹泻、恶心呕吐、皮疹
三、Vistusertib (AZD2014)
Vistusertib (AZD2014) 是一种新型 mTOR 抑制剂，无细胞试验中IC50为2.8 nM
1、CAS号：1009298-59-2
2、分子量：462.54
3、用法用量：每天两次，每次50毫克。（《Efficacy and Safety of Weekly Paclitaxel Plus Vistusertib vs Paclitaxel Alone in Patients With Platinum-Resistant Ovarian High-Grade Serous Carcinoma: The OCTOPUS Multicenter, Phase 2, Randomized Clinical Trial》：plus oral vistusertib (50 mg twice daily) ）
4、常见副作用：乏力、恶心呕吐、腹泻、肺炎、口腔溃疡、高血糖
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