讨论9291耐药后非靶向药方案相关问题，请各位大神多多发表意见

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9291耐药很多患者进展迅速，试错成本很高，关于9291耐药后以靶向为基础的讨论已经有很多很多了。例如最新的：

http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=52525&extra=page%3D1

我总结了下关于9291后非靶向药治疗的相关问题。目的是在9291真正爆发耐药前能够有足够的知识储备，来应付可能出现的情况，毕竟只是咱们家属最应该做的事情。

以下是文字是我拿去问国内各大医院（301，东肿，华西，大一）的医生的，因为国内没有相关药物，所以医生也很难说出什么。所以希望各位能够多多提出自己意见。等家母全检测结果做完后，我回拿着同样的问题问英国私立医院的医生。最后整合在一起。这样我们就能有国内医生，论坛精英，抗癌斗士及国外医生的不同意见。

问题如下：

1. 背景及简要治疗经过
2017年3月，家母检查出肺腺癌IIIB期，右肺，低分化.双侧锁骨区，纵膈，右肺门，肝胃间隙，双侧膈肌脚后方及腹膜后多发肿大淋巴结。无任何远端转移。一个月标准培美曲塞加顺铂后发现EGFR 21号L858R突变。遂用易瑞沙2月加阿法替尼1月余。2017年8月判定耐药，基因检测后发现T790突变，且丰度在13%左右。自9月中旬至今服用奥西替尼，无耐药迹象。家母目前体感良好。身体指标优良，除了偶尔咳嗽，无任何症状。

2. 目的与概览
能丰富接触各种购买渠道，因我身处国外，所以原则上只要国际市场有的相关药物都可以在一周内带回。不会被国内医药的滞后性所影响。因此家母不会9291耐药后自动进行被动式化疗。即使9291耐药后，我们也已尽力做好包括基因检测及其他靶向药的准备（诸如XL184，尼达尼布等）。
所以本文的目的并不是9291真正耐药了之后应该怎么办，而是如何能够用其他非靶向疗法，按照综合性精准医疗手段提高家母的总生存期（OS）及非进展生存期。目前我们正在考虑的非靶向疗法包括化疗，PD-1 （Opdivo），抗血管生成剂（VEGF）,古巴疫苗，抗体药物偶联物（IMMU-132）甚至生物免疫疗法CAR-T。当然从安全性及药品成熟度考虑，化疗，PD-1，VEGF 是我们最关心的领域。
3. PD-1
家母17年4月在北京301已用免疫组化测得PD-L1表达为30% （22C3试剂盒，弱阳性），其他预后指标类似DMMR/MSI-H, TSB, Pole 也在积极和检测公司沟通中。但我们深知，不用于靶向药，即使所有的检测都有利于PD-1的使用，其有效率也很难达到接近100%。考虑到家母在服用9291中，有如下问题：
• PD-1 的使用时机。
目前关于PD-1的使用时机有两种判断，有的观点认为应该提早用，考虑到PD-1起效慢的特点，假如PD-1最终无效至少可以用9291挽回，试错成本低。有的观点认为在EGFR使用期间及之后不能用PD-1，因为两种药会产生拮抗作用，大幅降低PD-1有效率。考虑到家母组织样本中PD-L1表达率30%，及综合您的临床经验和专业知识，家母是否应该使用PD-1? 更重要的是，家母应该何时试用PD-1?

• PD-1 与其他药物联用。
虽然只是在临床阶段，但目前研究显示可以与PD-1联用的药物包括白介素（2,10,12），IDO, CTLA-4，放化疗，NKTR-214，E7080。请问具体的PD-1联合方案应该如何确定呢？

• PD-1 有效率预测。
目前我们知道使用PD-1前应该检查PD-L1, DMMR/MSI-H, TSB, Pole, EGRF扩增，KRAS, PTEN. 但我们目前不太了解的是应该具体用什么方法进行检测, 是基因检测层面的NGS二代测序，还是蛋白层面的FISH，抑或是普通的IHC? 另外，为提高预测PD-1 的有效率，我们还应该做什么？

• PD-1 与 9291 拮抗
我们好像看过一个病例说9291稳定中使用pd-1会导致两种药物双双无效，请问您在临床中经历过类似的事件么？是不是服用9291之后不能立即改用PD-1?

4. 化疗
我们并不完全排斥化疗，但对化疗的安全性及有效率存疑。因此，有如下问题：
• 精准化疗
目前国内的化疗方案好像都是标准的一二三线疗法，请问是否可以通过检测相关免疫组化项目，有针对性的选择药物，以及精准化疗来提高整体化疗有效率及安全性

• 化疗时机
从我们之前拜访的医生那里，关于化疗时机有两种意见。第一，靶向药吃到底，然后化疗。优点稳定，缺点是若靶向耐药爆发进展后，身体不一定能耐受。第二，靶向与化疗间插（比如9291二个月，化疗二个月），优点是或许能提高总生存率，缺点是安全性差。请问您偏向那种选择？或者说化疗在整个靶向治疗的过程中承担什么角色？

5. 抗血管生成剂（VEGF）
家母免疫组化测得VEGF(+). 有如下问题：
• 可行性
大部分抗血管生成剂标注的适应症并不适用于NSCLC, 但很多NSCLC患者服用类似阿西替尼，尼达尼布确实得到部分缓解或完全缓解。请问使用抗血管生成剂的大概有效率怎么样？
• 具体药物选择
假如VEGF类药物是可行的选择，请问我们需要如何做具体的基因检测或免疫组化项目来选择具体的VEGF类药物？毕竟每种药物的作用通路不一样 (VEGFR1,2,3)。有没有对于肺腺癌有效率比较高的VEGF类药物。下面列举一些常见的VEGF类药物以供参考。

• 与靶向药间插使用
因为现在家母在服用9291中，如果有合适的VEGF类药物，请问是等到9291完全耐药再使用，还是间插使用？

6. 其他非靶向药
• CAR-T
之前的第三代生物免疫疗法DC-CIK基本被证实为虚假宣传。请问第四代CAR-T生物免疫疗法有效率如何，何时使用较为合适？

• 古巴疫苗 CIMAvax-EGF
此药的真实性似乎可以保证，请问此药服用前需要做什么检查么？有效率如何，何时使用较为合适？
• 抗体药物偶联物 IMMU-132
作为靶向与化疗的联合药物，请问此药服用前需要做什么检查么？有效率如何，何时使用较为合适？

7. 9291耐药后EGFR三重突变
• AP26113+爱必妥
9291耐药后，出现EGFR三重突变（L858R, T790M, C797S）的可能性大概占40%左右。目前有论文指出Brigatinib联合爱必妥通过计算机模型显示可以克服EGFR三重突变。从临床角度，假如家母真的是三重突变，此方法可以一试么？有什么潜在风险么？

8. 结语
真的非常非常感谢您在百忙之中抽出时间来读我这个业余者写的信件。因知识量有限，可能在表达上有不准确的地方。另外很多问题可能是建立在假设的基础上。确实，几乎所有的医生都认为我的担心是多余的，就应该9291彻底耐药后被动选择化疗。我想这里面有对目前医疗现状的无奈。但我们在接触到在9291和化疗之间还有那么多药可以使用的情况下，用9291走到底然后化疗总觉得十分不甘心与不正确。因为好像只有这样，才符合精准医疗的真谛，才能在与癌症抗争的过程中占据主动。所以诚恳的希望您能根据您专业的知识和丰厚的临床经验给予帮助。
再次感谢您的帮助！