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' v9 z( }( I" X9 d非小细胞肺癌:腺癌/鳞癌/腺鳞癌/骨肉瘤等,占肺癌人群80% EGFR:表皮生长因子受体,热点突变,有成熟靶向药TKIs,比如1代(易瑞沙/凯美纳/特罗凯)2代(阿法替尼/达可替尼)3代(奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼); VEGF:参与血管生成的靶点之一。常用的药物有贝伐单抗等; 晚期或转移性疾病:临床中,一般是指ⅢB-Ⅳ期的患者; PFS:无进展生存期。临床研究里,一般指随机化或首次服药开始到疾病进展或任何原因导致的死亡。简单理解:PFS越久,耐药时间延缓。 OS:总生存期。临床研究里,一般是从随机化或开始服药到最后死亡的时间。简单理解:从本次治疗开始到生命最后的时间总长。 $ I# T& }& k( m& l! O
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靶向治疗,号称生物导弹,针对“致癌位点”进行结合,诱导肿瘤细胞凋亡。是目前最精准的治疗手段,没有之一。鉴于毒性安全及越来越多临床的支持,指南也越来越倾向于初始一线应用靶向药的治疗意见。. p! W0 C% Q$ R B0 P
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对于EGFR突变患者,19del或21-L858R突变占到90%。一线选用什么靶向药最好呢?是1或2代耐药后序贯3代药,还是直接一线3代药物,众说纷纭。但出发点,一定是为了延缓耐药性的发生(无进展PFS增加),实现更久的生存时间(OS),以及更好的生活质量。 0 g& v# e" S, h; R8 V
但标准靶向的药物有限,疗效天花板及耐药性焦虑普遍存在。如何进一步的探索,仍是医学人员及患者时刻讨论的问题。4代和其他类型新药的研发未见雏形,免疫治疗也还处于有循证的“盲试”阶段。后路暂时无望,只能当下勤劳。从初始治疗入手,也许是可行的方向之一。 - V" ` [# y' O* K/ E" [/ E
理论上,初始治疗缓解率越高,残余的肿瘤负荷越低,就越能减少肿瘤细胞的多样性,降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率,实现延缓耐药,减少进展带来的死亡风险,同时也让患者有更多的机会接受后续治疗,让患者活得更久。
! O2 K; q4 ^: s这也解释了为什么近几年的研究,特别一线治疗上,一直在考虑进一步的联合应用(比如易瑞沙联合化疗的III期临床研究NEJ009)。虽然联合临床有很多不理想,但是从一些分层因素PFS1、PFS2以及OS转化趋势的分析上看,还是很值得期待的。
; d* ], g$ ]' f, k# l" R! ^以上的意思:我们希望,通过初始(一线)更好的方案来帮助患者更好更久的活着。 $ `1 y! u+ V1 p8 n3 p1 W9 b
贝伐+特罗凯的一线治疗,通过EGFR和VEGF双重抑制联合,是不是我们希望的更好方案? 5 a$ D9 A$ O- A
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①SAKK 19/05-Ⅱ期单臂研究:未筛选EGFR人群,未观察到更好的PFS;6 B& F: W7 w2 _- M+ c5 j1 z- U V: O( P6 B
* P5 J# Y f6 m2 J: t! E②BETA-Ⅲ期研究:EGFR亚组分析,联合治疗对EGFR突变患者更有利; * a' g' X9 l4 x
③JO25567-Ⅱ期研究:EGFR突变患者的中位PFS显著改善; 2 B) ?! d# L# Q" M+ w/ s+ b
④NEJ026-日本Ⅲ期研究:一线采用联药方案有更好的PFS,但os没有优势;
! H2 i# ^* L( W/ a; U5 J2 o0 c% ~) q⑤荟萃分析:特罗凯+VEGF抑制剂显著改善PFS,但同样无OS数据支持。
& U) B0 W5 s6 w) n9 H) g& x, c1 {吴一龙教授的ARTEMIS-CTONG1509研究
) |0 q# ] w. {( |* h& ?$ c& H2021年8月12日,吴一龙团队在Cancer Cell上发表了重磅论文“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”,同样是贝伐+特罗凯的一线治疗研究。
- k+ t V8 Q! j中国患者,Ⅲ期临床,共311名患者入组(联药157名,单用154名),均为腺癌,入组时间2016.05-2017.07。
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整体人群组PFS:贝伐+特罗凯VS 单用特罗凯 7 H7 p- f) Z O2 P' ^' O5 f" w
8 c+ z1 M5 k, X7 E; X0 vPFS亚组分析:Exon-19Del / Exon21-L858R
1 Q6 U7 {$ E2 x( I! s6 |% n试着将基线脑转移状态下Kaplan Meier预估的PFS曲线做了合并,发现:不管有无脑转移,采用单药特罗凯的曲线(棕色/红色)重合率很高,中位PFS相似。贝伐+特罗凯联药组也类似。说明特罗凯对脑转移患者有一定的疗效支持。但相比单药,采用贝伐+特罗凯联药的PFS曲线有了明显的抬升(紫色/蓝色)。说明,联药组有明显更好的无进展时间PFS,也就是更好的延缓了耐药。
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9 M. e8 `" Z g与预先确定的患者亚组中观察到的主要分析一样,具有exon19del或exon21 L858R EGFR突变的亚组患者,中位PFS跟整体人群组结论相似:与单用特罗凯相比,贝伐+特罗凯组都获得了明显更好的无进展生存时间PFS。
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9 j, o9 \" _) Iexon19del或exon21 L858R患者亚组分析的OS,联用与单用对比,无统计学差异。
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2021.01.08最新数据:仅记录了55%(172/31 1)的事件,OS数据仍然不成熟。
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图C/D,根据基线时的脑转移状态,IRC-Kaplan Meier预估的OS,p值仅为描述性。 ! b0 o1 g6 _/ j
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- \* Z4 Y) o) m8 {" A) S联合组跟单药组患者的EGFR敏化比例/部分等位基因,都随着治疗有效下降,随着耐药上升,动态变化相似,有一致分子水平上的治疗反应。数据表明了,EGFR靶向治疗中联用贝伐,不会改变分子动力学,也就是不影响EGFR途径的抑制。
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# c' ?% J1 y% w& a6 w对评估PD进展的58名患者进行冷冻cfDNA样本配对检测,尝试进一步分析合并突变情况和可能的耐药机制。在疾病进展后,57%(33/58) 的患者出现了已知的耐药机制,包括 EGFR T790M、MET等。 4 e3 Y3 ?$ E. A3 e
! \! x8 z2 r4 P0 x与贝伐+特罗凯组相比,单用特罗凯组接受后续治疗的患者更多,接受9291的患者也更多,未知耐药机制更少。
9 i- |; } m) k( sNCT03647592研究,回顾分析2015-2018年贝伐+特罗凯/吉非替尼共180例,发现联药患者耐药后出现T790M的概率明显变低,耐药机制也相对变复杂了。而NEJ026研究患者中T790M突变的频率相似。 " _) l. \5 R! b5 P! k& K
本次研究中,疾病进展PD,联药组的T790M发生率也同样比单药治疗低。不过分析样本只有58例,也没法得出较明确的统计差异(p = 0.188)。
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2 ]9 S4 R5 N! A2 W8 O0 f7 e1 H. Y t与基线相比,两组相似,联合用药不会影响患者的总体生活质量。
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特罗凯+抗血管抑制剂的临床结论高度一致,对晚期/转移性非小细胞肺癌的EGFR突变患者,一线贝伐+特罗凯可以有效延缓耐药(更好的PFS)。
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% z( P1 s3 I- |5 X I普遍认为,单用特罗凯的疗效可能L858R<19Del,但联药后的疗效可能L858R>19Del。贝伐+特罗凯的联用,可能更适合L858R突变的患者(联药与单药差异更明显);
* f) n3 N) ^; `: a7 m) b也总有L858R突变的患者焦虑,觉得治疗效果跟生存期,不如19Del突变的患者。其实大家都是比上不足比下有余的样子,总有人比你运气更好,也总有人比你更糟糕。而且,L858R就真的不如19Del么?不见得:
0 v5 |0 h0 Q- v& k* u0 s* R. A①个体差异(身体状态/分期/合并突变情况)和不同治疗用药,结果都会不同;
& B' D* p1 D: q2 ^ T% m②不同临床的结论,可能也不同,如日本NEJ026研究,不论是单药还是联药,L858R患者的PFS都比19Del突变患者的好。 # T4 j0 V# j5 s/ v# l
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1 r- G9 P# o% j& w4 u' j* M3 {①相同的耐药模式 ( v+ f0 }( ]$ @( c0 S p
EGFR靶向联用贝伐,不影响EGFR途径的抑制;
: C: `7 S1 j! O②可能不同的获得性耐药机制
r% n% R! m% i/ v4 @联药患者在进展PD后,出现T790M的概率变低了。虽然分析样本太少,没看到显著的统计差异,但不能排除组间获得性耐药机制的差别。毕竟,接受后续治疗机会和后续9291治疗的患者比例明显不同。- f* |5 f' H' U+ d
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* B# @0 L/ ]% G! p6 x7 Y2021.01.08最新数据仅记录了55%(172/311)的事件,生存期OS数据还不成熟。但联药组和单药组的成熟2年OS率、3年OS率都很相似。由此,我们倾向认为,哪怕后续的生存期OS成熟,生存趋势也不太可能改变。也就是,虽然前面看到显著的延缓耐药,有好的PFS,但没有转成更久的生存期OS。 - \4 D/ r0 p; z; i4 e
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接受后续治疗的机会,特别是后续9291治疗机会的患者比例下降,可能解释了贝伐+特罗凯组延缓了耐药,但没有得到更好生存时间的原因。 , P6 K6 z% G6 S3 N- q! Y
" t7 V2 J d5 ~& d$ ~) I0 g2019年,Jiang等人回顾分析了208例EGFR突变NSCLC和多发脑转移患者的一线治疗资料,表明:与单用靶向药相比,靶向药+贝伐单抗可以得到更好的PFS和OS数据。 ; f5 e+ d; Z( n7 A6 D ?
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本次吴教授的研究中,相比单药,采用贝伐+特罗凯联药可以减少脑进展52%,更积极地延缓耐药。3年的生存OS率提高了13%,显著减少了死亡风险。联药,对脑转移患者,的确是不错的考虑方案。
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不管是联药,还是单药,EGFR突变谱显示:获得性耐药机制主要是T790M和MET扩增。 ; m: c& N+ G; A
3 s8 b/ X n7 W0 {: K; C+ U5 |虽然联合用药的生活质量整体不会改变,整体毒性可控可耐受,也没有观察到新的安全事件。但也应该注意,高血压和蛋白尿在联药组中更常见。≥3级治疗相关不良事件,联合组也更高。 ! ~+ F/ E% I0 ?9 X# M: `. S5 O! X
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临床研究中,贝伐单抗的使用剂量均为15mg/kg。实际应用中:
' M3 _( J. _- L3 p! }0 g# I, n①入组人群有特定挑选,体力状态要求ps0-1,耐受力要比普通患者要整体好得多。普通患者,是否能同样承受15mg/kg剂量用药呢?
% m. D, s6 s: Q7 e! A3 r4 @②欧美人群的耐受力,整体比亚洲人群要更好。从输注时间上就可见一斑(欧美可能不超过30min,我们要求首次≥90min)。剂量上,我们可能更适合7.5mg/kg剂量,部分可能只需要5mg/kg剂量; 9 [9 J( A0 u# D% a) l7 A
③EGFR-TKIs+抗血管抑制剂,不管NEJ026还是本次研究,都没有看到OS优势。除了联药对后续治疗机会减少的影响,是否还跟贝伐15mg/kg的长期毒性有关呢?
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针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌,9291已被批准为一线用药。但根据FLAURA研究的亚组分析,亚洲人群的一线9291治疗在生存期OS上获益处较少。哪怕是出现中枢神经系统CNS转移(脑转移),一线9291治疗的PFS获益也比全球整体数据少得多。 b* b2 {, ?7 T+ q" O
说明,一线的选择用药,对特定人群的获益有所不同,可能需要更进一步区分。同时,更优的治疗策略,还有很多发掘的空间和探索。 : g x. i7 d3 U2 @9 X0 r. N/ W
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很多结论是研究者想让你看到的。结论没看到的部分,可能也需要注意。比如上述第4点的亚洲人群受益,在正式信息中很难被提到。但本次吴教授的文章中特别提到了。
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; e0 T* w! d4 H1 s, s9 a% W8 I一线贝伐+特罗凯的方案,对脑转移患者的生存有明显改善提高。对其他人群也有延缓耐药的帮助,短期优势明显,目前尚未看到长期整体的优势。
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