HER2与乳腺癌、肺癌的关系

作者：潜水

* @2 }. k2 g* P  }0 B  t% u

一、 什么是HER2？
, a( l# c0 A" [% n

) o4 f, r/ ~% f# o
要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：
7 j! u+ b9 v$ ^" N3 S


1. 原癌基因
% ^5 m5 [9 T- ~; Z4 P1 i0 d
5 Q. z2 K3 T7 Y0 N5 M0 Z

就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。


6 C. `3 T0 n4 @; K
: |. h6 v& r; S0 z1 `2. 抑癌基因



) C% Q* M8 {; W就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。


; |7 G* \8 ^9 m& ~, p
人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。

" d" [2 f3 F  G) S- p
9 _, f7 b/ L* `7 j7 I' [
而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。
) E' U6 ~6 P; Q4 _' g


在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。

* b' _) F  x& v' ?2 ^; U( N
3 L/ s: _; Q1 b/ K2 o: h+ v: N
目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。


5 e5 p( G' \% f0 x$ ]* p$ b图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）
6 V) k. P2 T$ ^/ x2 [
; Z) r+ ^# o8 Y


% L2 x& O/ W( h( w, J  r# w
二、HER2扩增与突变
4 y; _, @9 G/ W  ^8 G


突变、扩增的定义如下：

+ }& g  m3 M* o

1. 突变



' J- v7 d& C9 K3 K指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
  w6 l  Q( l6 ~& I5 O3 G8 Y
$ b# P$ H3 a2 c7 F
" G5 y5 o7 A& m7 y, t: d
2. 扩增
5 f  k9 S8 }: E; y


就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。



3. 高表达

; J0 V+ |+ R9 X# W, b# g正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。

) W% G! d0 i, Q) w# b
) z9 g( v9 o" ~9 Q. v
总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。
) O, W: E) d( p
; d6 F/ X$ G# ~- e0 O6 J9 [

检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。

. i$ B/ \: H) i3 L: _

0 ^6 n7 ^% [, L: e0 S8 H4 w三、HER2异常与乳腺癌的关系


+ C2 p/ V. u! v+ e
乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）


$ }  s" l+ a" x7 C" W  k图 2 HER2在乳腺癌中的表达

1 P* T% d2 T7 i) s1 X$ N（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）

+ T- ~& k/ ^/ w2 S- |! M: [% s  N( h
' j( v6 ?) O. T0 K+ j. {" `
然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。



在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
3 {4 l8 X' y" ?! k2 ^6 ]4 n9 Q0 D9 S
' W: q; l! Q+ D4 H7 E
( g, K/ j3 v4 Z7 V7 a7 @
2 S. Q3 h7 u1 H* e6 J吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
: i- ]6 n6 X2 @/ M/ ^0 c- Q5 j


4 I# e9 D5 K0 o" s1 j; _( k乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。
5 @( t, }0 q; |  K

: c7 d7 S, r0 v( l
% A% y7 l- R# O' U, K2 `
总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。


" L( y3 i8 Z# ?+ i6 k9 a
四、HER2与肺癌的关系
/ a4 S( p4 V! ?
, d. q  O$ C- U' K8 w7 v. F
$ H2 E" C+ \1 a5 |3 y6 ^
对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。

( w! |  X& N/ W" N- z' k
& B* a! f5 a( P6 D& h! G
2 d4 G: u# m. ^$ @7 E目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。

/ W4 b3 ], i5 b" {" ?: q; z3 b
' N0 G! C* p9 R* D; i# n5 Y! o' }
对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。

0 U, ]  x$ l2 ~$ X

2 a+ B. f$ u& L! Q目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。


% e# y) p+ b0 k7 K( ]& }
但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。

3 ^& D9 Z5 x, d$ r
2 g! g# @5 B. E/ M
5 \( u( z- @8 K! V* p, ]5 _
但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。
5 z& U. Z7 U% L. f: H


6 \) s/ C& w3 Z: u8 w) ^3 S此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。
5 D# F/ |/ y5 Q' L5 O9 R4 r


参考文献
6 f( B+ Z# C0 z8 H
6 R$ C* T* Z+ b[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.

[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.
, P: W7 K# o) Y( R, ^+ ]& O
[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.

0 `, t: b3 x+ k) w5 B[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).

[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537
% e% L4 S+ N, S+ {
0 g( x) L7 z- a) b7 z2 ?) M[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286