马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑 . g. w. V8 S! J. C8 ~
* L9 R- c, ~6 F8 Y7 R& a一、靶点介绍
# X% P/ `: [2 X2 O5 P& l2 Q. q细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一,广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程,并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中,CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟,其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游,即阻断雌激素受体通路。 |
|
|
|
共2条精彩回复,最后回复于 2022-5-24 11:29
尚未签到
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑 3 J# C% i H; W5 i
" I4 ]" ]/ m6 q. j7 y
二、可用药物
h+ w% v" E8 T: b5 N) f人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。6 ?# N- Z3 ^1 O
8 B2 w% X7 ~' _! Q4 A \8 J
20 世纪 90 年代初,CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳,科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991,即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。
; p# X! o5 A" X7 o c$ N7 b: X) V. r( N1 `0 J
瑞博西尼(Ribociclib)在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival,PFS),且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
0 z- Z6 O1 t2 m& d% @) v" F" R* _' S" n, z9 v
阿贝西利(Abemaciclib)结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明,Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖,这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制,为临床上降低药物副作用提供基础。[1]5 y. z2 y v! a( X
2 u& l/ t9 X+ Q" J; ~
/ P1 c ~9 K: U; W2 j; R图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
|
|
|
尚未签到