HS-10365招募晚期实体瘤患者（RET)

药物：HS-10365

靶点：RET

适应症：I 期：标准治疗失败或不能耐受标准治疗或无标准治疗或标准治疗不可及的 RET 基因异常的晚期
实体瘤患者。
II 期：入组将基于肿瘤类型、既往治疗和 RET 基因异常类型，分为 7 个队列：
队列 1：经至少一线治疗后进展的、RET 基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）
队列 2：初治的、RET 基因融合阳性的局部晚期或转移性 NSCLC
队列 3：经至少一线治疗进展的、RET 基因突变阳性的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）
队列 4：初治的、RET 基因突变阳性的局部晚期或转移性 MTC
队列 5：RET 基因融合阳性的放射性碘难治的局部晚期或转移性甲状腺癌（TC）
队列 6：除队列 1~5 外，存在 RET 基因异常且经 RET 抑制剂治疗后耐药或不耐受的晚期实体瘤
队列 7：除队列 1~6 外，RET 基因异常的晚期实体瘤

项目分期：Ⅱ期

试验类型: 单臂

参加标准：

1. 年满 18 周岁（≥18 周岁）的男性或女性。
2. 组织学或细胞学证实的晚期实体瘤患者。其中：
I 期：存在 RET 基因异常的标准治疗失败或不能耐受标准治疗或无标准治疗或标准治疗不可及的晚期实体瘤患者；
II 期：
队列 1：经至少一线治疗后进展的、RET 基因融合阳性的局部晚期或转移性 NSCLC，其中一线治疗是指基于铂类药物的化疗±PD-1/PD-L1 免疫治疗；因铂类药物不耐受而使用其他化疗的患者允许入组；
队列 2：初治的、RET 基因融合阳性的局部晚期或转移性 NSCLC（包括既往手术治疗后复发的或初诊的 IIIB、IIIC 或 IV 期患者，疾病分期按美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）第 8 版肺癌分期标准）。既往手术治疗后复发需满足已完成根治性手术 6 个月及以上的条件；如术后进行过辅助治疗，则需满足距离辅助治疗结束 6 个月及以上的条件。III期患者需满足不适合根治性手术治疗，且不接受目前的标准治疗（如根治性放化疗等）；
队列 3：经至少一线治疗进展的、RET 基因突变阳性的局部晚期或转移性 MTC，其中一线治疗包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗（详见附录 O），如卡博替尼、凡德他尼等药物治疗；
队列 4：初治的、RET 基因突变阳性的局部晚期或转移性 MTC（包括既往手术治疗后复发的或初诊的 III、IVA、IVB 和 IVC 期患者，疾病分期按 AJCC 第 8 版分期标准）；既往手术治疗后复发需满足已完成根治性手术 12 个月及以上的条件；
队列 5：RET 基因融合阳性的放射性碘难治的局部晚期或转移性 TC（包括既往手术治疗后复发的或初诊的 III、IVA、IVB 和 IVC 期患者，疾病分期按 AJCC 第 8 版分期标准）；
队列 6：除队列 1~5 外，存在 RET 基因异常且经 RET 抑制剂（包括选择性 RET 抑制剂和含RET 靶点的多靶点抑制剂）治疗后耐药或不耐受的晚期实体瘤；
队列 7：除队列 1~6 外，RET 基因异常的晚期实体瘤。
3. 需要提供 RET 基因异常的证据：
1） I 期：接受首次给药前 24 个月内由当地实验室或中心实验室提供的基因检测分析报告并提示存在 RET 基因异常；同时，受试者需提供首次给药前 24 个月内获得的肿瘤组织标本用于中心实验室回顾性检测 RET 基因状态；如肿瘤组织不可及，允许送检血液样本进行基因检测。如已提供由中心实验室出具的首次给药前 24 个月内获得的肿瘤组织相关基因检测分析报告且提示存在 RET 基因异常，则无需再次提供肿瘤组织标本和/或血液供基因检测。
2） II 期队列 1 至队列 5：受试者需提供首次给药前 24 个月内获得的肿瘤组织标本用于中心实验室 RET 基因状态，且需要中心实验室确认 RET 基因状态后方可入组（MTC 受试者如组织不可及，可提供血液进行检测）。
3） II 期队列 6 和队列 7：接受首次给药前 24 个月内由当地实验室或中心实验室提供的基因检测分析报告并提示存在 RET 基因异常；同时，受试者需提供首次给药前 24 个月内获得的肿瘤组织标本和/或新鲜血液样本用于中心实验室回顾性检测 RET 基因状态。如已提供由中心实验室出具的首次给药前 24 个月内获得的肿瘤组织相关基因检测分析报告且提示存在RET 基因异常，则无需再次提供肿瘤组织标本和/或血液供基因检测。
4. 根据 RECIST 1.1，受试者至少有 1 个靶病灶（II 期队列 7 除外）。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10 mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15 mm）。
5. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为 0～1 分并且在首次给药前 2 周内没有恶化。
6. 最小预期生存大于 12 周。
7. 育龄期女性受试者从签署知情同意书起到末次给药后 6 个月内愿意采取合适的避孕措施（参考附录 K）且不应该哺乳；男性受试者从签署知情同意起到末次给药后 6 个月内愿意使用屏障避孕（即避孕套）。
8. 女性受试者在首次给药前 7 天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：
a) 绝经后定义为年龄≥60 周岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少 12 个月；
b) 年龄小于 60 周岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或以上，且促黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后；
c) 曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。
9. 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。


排除标准


1. 已知存在可能会导致 HS-10365 治疗耐药的其他经验证的致癌驱动基因（具体见附录 N）。
2. 接受过或正在进行以下治疗：
a. 既往使用过或正在使用选择性 RET 抑制剂进行治疗（II 期队列 6 人群除外）；既往使用过或正在使用含 RET 靶点的多靶点抑制剂进行治疗（II 期队列 3 和队列 6 人群除外）。
b. 研究治疗首次给药前 14 天内，接受过细胞毒性化疗药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗（药物名单详见附录 E）或其他抗肿瘤药物（包括分子靶向治疗或生物治疗等）；或研究期间需要继续接受这些药物治疗。
c. 在研究治疗首次给药前 28 天内接受抗肿瘤单克隆抗体治疗（包括免疫治疗）或者其他临床试验用药物（不受 2.b 的限制）。
d. 研究治疗首次给药前 2 周内曾经接受局部放疗；研究治疗首次给药前 4 周内，接受过超过 30%的骨髓照射（详见附录 M），或接受过大面积放疗。
e. 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或引流积液后在研究治疗首次给药前稳定 7 天及以上的受试者可以入组）；存在心包积液（研究者评估不需要临床干预的无症状的少量心包积液允许入组）。如引流时局部使用（如胸腔灌注）过抗肿瘤药物，同时需满足研究治疗首次给药前洗脱至少 5 个药物半衰期或 21 天（以短者计）才可入组（不受 2.b 的限制）。
f.研究治疗首次给药前 4 周内，受试者曾接受过大手术（开颅、开胸或开腹手术）。外科大手术定义参照附录 H 的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术。
g. 脑转移（除非无症状、病情稳定且在首次给药前至少 2 周不需要类固醇治疗及肿瘤病灶周围无显著临床意义水肿的影像学表现）；存在脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫（通过放射影像学检查发现，无论是否有症状）的受试者。
h. 研究药物首次给药前 7 天内，使用过 CYP3A4、CYP2C8 和/或 P-gp 的强抑制剂、强诱导剂或为 CYP3A4、CYP2C8 和/或 P-gp 敏感底物的治疗窗窄的药物或食物；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单详见附录 E）。
i.正在接受已知可延长 QT 间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单及洗脱时间详见附录 E）。
3. 存在既往抗肿瘤治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0 版）≥2 级的毒性（脱发和遗留的神经毒性除外）；需要进行甲状腺素替代治疗的 2 级甲状腺功能减退症除外。
4. 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：
a.已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5 年无活动并且复发风险极低；
b. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；
c. 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌；
d. 有明确治疗的非转移性前列腺癌。
5. 骨髓储备或肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室限值（实验室检查抽血前 1 周内无纠正治疗）：
a. 绝对嗜中性粒细胞计数＜1.5×109/L；
b. 血小板计数＜90×109/L；
c. 血红蛋白＜90g/L；
d. 总胆红素＞1.5×正常值上限（ULN）；若有明确的 Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素＞3.0×ULN；
e. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞2.5×ULN；如存在肝脏转移，则 ALT 和/或 AST＞5.0×ULN；
f.肌酐> 1.5×ULN 并且肌酐清除率＜50 mL/min（通过附录 F 的 Cockcroft - Gault 公式计算）；仅当肌酐＞1.5×ULN 时才需要确认肌酐清除率；
g. 国际标准化比（INR）＞1.5，且部分活化凝血酶原时间（APTT）＞1.5×ULN；
h. 血清白蛋白（ALB）＜28 g/L。
6. 符合以下任一一项心脏检查标准：
a. 静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经 Fridericia 校正的 QT 间期（QTcF）平均值>470 msec，Fridericia 公式见附录 G；
b. 静息 ECG 提示存在任何经研究者判断有重要临床意义的节律、传导或 ECG 形态学异常（例如完全性左束支传导阻滞、3 度房室传导阻滞、2 度房室传导阻滞和 PR 间期> 250msec 等）；
c. 存在任何增加 QTc 延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、顽固性低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长 QT 间期的任何合并药物；
d. 左室射血分数（LVEF）＜50%。
7. 有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：
a. 研究药物首次给药前 6 个月内发生心肌梗死（MI）；
b. 首次给药前 6 个月内发生不稳定型心绞痛；
c. 首次给药前 6 个月内发生充血性心力衰竭（CHF）；
d. 首次给药前 6 个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作；
e. 具有重要临床意义（由研究者确定）的房性心律失常病史；
f.具有重要临床意义（由研究者确定）的室性心律失常病史，或筛选期内发生任何室性心律失常（研究者评估无临床意义的无症状偶发室性期前收缩除外）。
8. 首次给药前 6 个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；筛选期糖化血红蛋白检测值≥7.5%（仅出现以下任一一种情况时进行糖化血红蛋白主动检测：糖尿病受试者、糖耐量降低、筛选期血糖异常的受试者）。
9. 严重或控制不佳的高血压，包括：既往有高血压危象、高血压脑病病史；首次给药前 2 周内曾因血压控制不良调整降压药治疗；筛选期内收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg。
10. 首次给药前 1 个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向。
11. 首次给药前 3 个月内发生过严重动静脉血栓事件，如深静脉血栓、肺栓塞等（植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外，这几种情况不被视为“严重”血栓栓塞）。
12. 首次给药前 4 周内发生过严重感染，包括但不限于≥2 周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；首次给药前 1 周内接受过抗生素的活动性感染。正在接受或接受过预防性抗生素治疗（如预防泌尿系感染）的受试者可以入组。
13. 首次给药前 30 天内已接受连续类固醇治疗超过 30 天、或需要长期（≥30 天）使用类固醇治疗者（需要长期吸入糖皮质激素的哮喘和局部外用类固醇类药物的受试者除外），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。
14. 已获知存在活动性传染病，如活动性乙肝（筛选期病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到 HBV-DNA 检测值≥2×103IU/mL，若经规律抗病毒治疗再次复测降至 2×103IU/mL以下可入组）或丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果阳性，且 HCV-RNA 阳性）、结核（1 年内有活动性结核感染的证据）、梅毒（梅毒螺旋体特异性抗体与非特异性抗体均阳性）或人类免疫缺陷病毒 HIV 感染（抗 HIV 抗体阳性）等。不主动筛查活动性传染病。
15. 存在临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
16. 肝性脑病、肝肾综合征或≥Child-Pugh B 级肝硬化。
17. 其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎等，或有此类疾病病史）。
18. 既往有严重的神经或精神障碍史，包括癫痫、痴呆或重度抑郁等干扰评估的状况。
19. 控制不佳的甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症（仅 TC/MTC 受试者主动检测）。包括但不限于：既往有甲状腺危象病史等。
20. 控制不佳的的高钙血症或低钙血症。
21. 妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性受试者。
22. 既往有严重过敏史者（例如过敏性休克），或对 HS-10365 的任何活性或非活性成分或对与HS-10365 化学结构类似或 HS-10365 同类别的药物有超敏反应史。
23. 经研究者判断可能对研究的程序和要求依从性不佳的受试者。
24. 经研究者判断存在任何危及受试者安全或干扰研究评估状况的受试者。

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