2015 转移性肾细胞癌治疗的未来

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尽管目前已有多种VEGF、VEGFR以及mTOR抑制剂获得批准用于转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗，但患者的治疗获益已经达到了一个平台期。在过去5年中，研究者致力于通过靶向药物的合理联合、序贯、患者自身增加剂量等来进一步改善治疗结果，但在患者的标准治疗层面并未带来改变。随着免疫检查点阻断药物在mRCC治疗中再度引起关注，新的发展指日可待。抗PD-1通路的单克隆抗体的发展，无论单药或联合，都可能代表着未来的临床突破。另外，对抗血管生成药物耐药机制的理解的深入也有助于确定以一些新的潜在靶点，例如Ang-2，FGFR，MET等。
以VEGF靶向治疗获得性耐药机理为靶点的治疗
对一些抗VEGF获得性耐药靶点的评估例如FGFR（继续作用于VEGFR），在前瞻性随机研究中并没有转化为有意义的临床获益。多维替尼是抑制多个受体酪氨酸激酶（包括VEGFR和FGFR）的小分子药物，在头对头的Ⅲ期研究中疗效并不优于索拉非尼。研究入组了既往抗VEGF和mTOR进展后的患者，中位PFS多维替尼组3.7个月，索拉非尼组3.6个月，总生存两组均为11个月。导致这个结果可能有多个原因，例如选择的受试人群均为高度难治的患者。
在多个肿瘤模型中，VEGFR抑制后出现MET激活的上调，这被认为是抗肿瘤血管药物耐药的机理之一。另外，VEGF信号抑制后加速了肿瘤浸润和转移，但同时抑制MET能够减少浸润和转移。一项早期的小样本临床试验显示，对于多线治疗后的mRCC患者，采用cabozanitib（VEGFR和MET的小分子激酶抑制剂）治疗，结果令人鼓舞，PFS可达12.9个月，反应率达到28%。在近期的随机Ⅲ期对照研究METEOR（NCT01865747）中，入组了VEGFR-TKI耐药后的mRCC二线治疗患者，随机分为cabozanitib组和依维莫斯组，来评估在VEGF耐药的肾透明细胞患者中VEGFR/MET双重抑制的治疗策略。一项肿瘤临床研究联盟领导进行的Ⅱ期临床研究将在中高危mRCC患者中进行对照性研究来确认一线使用cabozanitib的疗效，对照组采用舒尼替尼（NCT01835158）。另外，多个相关的研究也正在进行中，以便更好的理解MET通路多个组成部分的相关作用以及是否可作为MET抑制剂的疗效预测因子。
以内皮细胞其他表面成分为靶点的治疗
如何确定与非VEGF驱动的新生血管形成相关的内皮细胞表面的其他分子靶点激发了研究者的兴趣，它可以作为VEGF/VEGFR轴之外的治疗选择。血管生成素（Ang-1，Ang-2）是Tie-1和Tie-2的配体，与缺氧诱导因子诱导的血管生成有关，并作用于血管生成和肿瘤生长。Trebananib是一个可抑制Ang/Tie2相互作用的融合蛋白，可与索拉非尼或舒尼替尼联合使用。在一项一线治疗的Ⅱ期研究中， 152例患者入组，随机分为索拉非尼400mg Bid 联合trebananib 10mg/Kg每周1次（A组），3mg/kg每周1次（B组），或安慰剂（C组）。三组中位PFS期相似，分别为9.0个月、8.5个月、9.0个月。第2项研究是单臂的II期研究，80例患者接受舒尼替尼联合trebananib治疗，trebananib剂量为10mg/kg或15mg/kg每周1次，中位PFS期分别为13.9个月、大于16个月，结果令人鼓舞。第3项研究是比较trebananib单药与trebananib联合VEGF/VEGFR治疗包括贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼（NCT01664182）的随机研究，希望该研究可使我们更深入的了解这种联合治疗。
肾癌新治疗靶点的探索
转移性肾癌更多的治疗靶点目前正在研究中，包括ALK-1、内皮因子受体（也被称为CD105）。ALK-1是TGF-b超家族的受体，其在血管发展和病理性血管生成中发挥作用。在血管成熟过程中，当TGF-b的高亲和力配体BMP-9与ALK-1结合，可刺激内皮细胞的生发。Dalantercept是一种可溶性受体蛋白，是ALK-1与IgG1-Fc区域连接的细胞外结构域的组成部分，它可以抑制内源性BMP9的信号。TRC105是人CD105的单克隆抗体，可以通过改变TGF-b信号来抑制非-VEGF介导的血管生成，从而降低血管形成并导致细胞凋亡。目前这两种药物均计划在VEGFR-TKI耐药的mRCC患者中进行与阿昔替尼联合的随机Ⅱ期研究（NCT01642082和NCT01806064）。
mTOR/PI3K通路的靶向治疗
目前雷帕霉素类似物在部分mRCC患者中可达到持久的肿瘤稳定，已出现了新的PI3K/AKT/mTOR抑制剂，在透明细胞癌中其可提供对该关键通路中多靶点的垂直抑制。近期，ROVER研究（随机Ⅱ期研究）对CDC0980与依维莫司用于VEGF进展的患者进行了比较。CDC0980是一种口服的、强效、全PI3K/mTOR(TORC1/2)抑制剂，但结果显示CDC0980组的中位PFS期显著短于依维莫司组，3.7个月对6.1个月，风险比（HR） 2.04，P＜0.01，中位总生存没有显著差别，但更倾向于依维莫司组，11.9个月对14.6个月，HR 1.73，P=0.12。一种可能的解释是CDC0980相关的毒性。与抗VEGF靶向治疗类似的是，目前缺乏PI3K/mTOR通路的生物标志物。近期，在对5例雷帕霉素类似物疗效显著患者标本的分子特征分析时发现了两个基因TSC1和MTOR的基因组改变伴有mTOR信号的活化。类似的发现在其他肿瘤中也有报告。一例对治疗前与获得性依维莫司耐药的肿瘤组织进行的全基因组测序发现了TSC2的无意突变，TSC2是mTOR的负性调节因子。进展后，耐药肿瘤组织出现了MTOR的特异突变，这可以作为异位的mTOR抑制剂耐药的参照。
mRCC的免疫治疗
由于长期以来我们认为a干扰素及高剂量IL-2在小部分患者中取得某种肿瘤反应（有时是持久的）的唯一方法，所以免疫治疗在mRCC治疗中一直扮演着自己的角色。近期，SELECT研究对前瞻性使用高剂量IL-2进行了报告，但该研究也未能完全阐述如何选择高剂量IL-2适合的患者。尽管该研究的反应率高于历史对照，但有效患者多为部分缓解（PR），有2.5%的患者达到了完全缓解（CR）。
近来，新的药物治疗靶点，CTLA-4，PD-1及其配体PD-L1在许多肿瘤中得到了积极的研究。在mRCC患者中，第一项关于抑制PD-1和PD-L1研究的结果带来了更大样本的随机研究。
Nivolumab（PD-1的IgG4单克隆抗体）的I期临床研究首次报告了抗PD-1抗体在mRCC中的疗效。34例既往经过多线治疗的mRCC患者接受nivolumab治疗，客观有效率可达29%，中位PFS为7.3个月。
2014年ASCO会议中报告了两项关于mRCC治疗的研究。一项研究随机入组了168例既往VEGFR-TKI耐药的mRCC患者，随机进入nivolumab 0.3mg/kg，2mg/kg，10mg/kg组，三组的中位PFS为2.7个月-4.2个月，客观有效率20%-22%，总生存期18.2-25.5个月，该研究结果带来了很高的预期。同时，在另外一项平行的生物标志物研究中，nivolumab采用相同剂量水平，并分别对VEGFR-TKI耐药和初治的mRCC患者进行多次的肿瘤活检。包括初治患者在内，患者24周的总体PFS率为36%，0.3mg/kg组的客观反应率为9%，2mg/kg组为23%，10mg/kg组为13%。序贯的组织活检证实了nivolumab诱导的免疫调剂效应，效应T细胞及其转录物的增加，r干扰素诱导的血浆趋化因子（CXCL9和CXCL10）的增加都可以解释这一现象。
Nivolumab单药治疗对于mRCC患者总生存的影响将在一项Ⅲ期研究中报告，该研究计划入组800例VEGF/VEGFR抑制剂治疗失败的mRCC患者，对比标准治疗依维莫司及nivolumab（NCT01668784）。
另外一项可选的对于PD-1的抑制是抑制PD-L1，抑制PD-L1理论上的优势在于不影响PD-L1和PD-L2的相互作用，因而选择性更高。目前已有两种药物进行了研究。一项I期研究使用BMS-936559，入组了17例既往接受过全身治疗的患者，客观有效率达到12%。在另外一项大的Ⅰ期研究中，包括了扩大入组的mRCC 患者69例，接受MPDL3280A治疗，中位PFS为24周（5-98+），客观有效率为15%(包括了26%的MSKCC评分高危的患者)。
由于这些药物作为单药使用耐受性良好，一项与靶向药物联合的Ⅰ期研究CA 209-016（NCT 01472081）已经启动，研究分为两组：nivolumab 2mg/kg 每3周，联合标准剂量的帕唑帕尼800mg/d，另外一组是nivolumab 2mg/kg 每3周联合足量的舒尼替尼（50mg 服药4周，停药2周）。在20例nivolumab联合帕唑帕尼的患者中，观察到了4例剂量限制性毒性，因而该组研究未能按计划进行。Nivolumab联合舒尼替尼组共入组了33例患者（包括扩大入组了19例初治患者）。该组患者看到了积极的结果，52%的患者疗效达到经确认的PR，中位PFSq期 49周，在研究报告时大部分有效患者（59%）疗效仍在持续。然而，联合治疗的安全性仍然是一个问题，71%-85%的患者出现了3/4度毒性，包括腹泻和肝肾毒性。总体来说，3mg/kg的nivolumab联合ipilimumab 1mg/kg组，nivolumab1mg/kg联合ipilimumab 3mg/kg组3/4度不良反应发生率为61%。80%的患者既往接受过全身治疗，两组中位PFS相当（38周对37周），客观反应率均为50%。
对于这些新药，如何选择患者是决定性的、未能回答的问题之一。免疫组化测定的PD-L1表达是目前出现的引人关注的预测因子，尽管它在mRCC患者中的预后价值已经在某种程度上确立，但它作为PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测指标的作用尚未明确。PD-L1表达阳性的患者有效的可能性更高，但10%-20%的PD-L1表达阴性的患者治疗也是有效的。另外，对于阳性阈值的界定，染色的部位以及抗体的类型在不同研究中也有所不同。
非透明细胞肾癌的新治疗靶点
2014年，两项随机对照试验比较了舒尼替尼和依维莫司用于非透明细胞肾癌治疗的结果，两项研究结果均倾向于舒尼替尼，中位PFS期大约为6个月。通过癌症基因组（Cancer Genome Atlas）中乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌工作组提供的不断增加肿瘤的分子特征，我们对非透明细胞癌分类及治疗靶点的确认有了更进一步的认识。在近期的大样本研究中，乳头状肾细胞癌中MET突变可占到15%-21%。在46%的Ⅱ型乳头状肾细胞癌患者中，46%可见到MET基因（位于7q31）拷贝数的变化，在Ⅰ型患者中，这一比例可达到81%，而基因拷贝数的变化与基因表达有显著的相关性。另外，近期新的包括MET的融合基因也在乳头状肾癌患者中得到了确认。两项Ⅱ期研究采用foretinib和tivantinib与erlotinib联合（NCT01688973）的结果令人鼓舞。另外其他的MET抑制剂例如INC280（NCT02019693）、crizotinib（NCT01524926）、AZD6094（NCT02127710）治疗乳头状肾细胞癌的研究都正在进行中。在易位性肾癌中，已经确定了新的融合基因，包括ACTG-1-MTTF，已经被证实在细胞转化中存在功能。另外一个新的潜在靶点的例子是在易位性肾癌中可观察到抗凋亡因子BIRC7的上调，这提示了BIRC7抑制剂的潜在治疗作用。免疫检查点阻断在非透明细胞性肾癌中的作用仍未明确，尽管这些患者部分表达PD-L1。少见肾癌亚型的治疗通路仍需要临床研究专家、病理学家、分子遗传学家、计算生物学专家的通力合作。
尽管10年前抗血管生成治疗对于mRCC的标准治疗带来了**性的变化，但过去的几年并未取得同样的成功。未来的几年我们将有希望通过免疫检查点的阻断、新的靶向治疗以及分子驱动策略带来mRCC全身治疗的第2个春天，阐述mRCC的新的问题，迈出新的步伐，进一步接近我们的终极目标——治愈转移性肾癌。