美国妇科肿瘤年会丨卵巢癌治疗的明珠，尼拉帕利还有这...

作者：许柯

2022年第53届美国妇科肿瘤学会（SGO）于3月18日至21日在美国亚利桑那州凤凰城以线下+线上的方式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO会议每年都会展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。在今年的会议上，我们关注到了PARP抑制剂尼拉帕利出现在多项重磅口头报告中，下面我将为大家进行一个简单的盘点，梳理一下尼拉帕利还能为卵巢癌患者带来怎样的好消息。

研究一：尼拉帕利在中国卵巢癌患者一线全人群维持治疗中的地位得以证实，个体化起始剂量改善了安全性

随着国外各项大型临床研究的证实，PARP抑制剂在一线维持治疗中的表现得到了广泛的认可，也逐步被写入指南，传统“手术+化疗”的治疗模式开始逐渐转变为“手术+化疗+PARP抑制剂”。但此前的多项各项研究主要以欧美人群为主，能够充分体现中国患者独特性的一线维持治疗的数据不足，在BRCA阴性人群中的积极数据也相对较少。在一线维持治疗方面，目前只有尼拉帕利国际3期临床PRIMA研究有充分的数据证实不管患者是否有BRCA突变均可从尼拉帕利维持治疗中获益。

PRIME研究正是基于这种情况而展开，旨在探索尼拉帕利个体化起始剂量作为我国新诊断晚期卵巢癌一线含铂化疗响应患者维持治疗的疗效和安全性, 全国29家研究中⼼共同参与，历时三年，对384名晚期卵巢癌患者进⾏了评估。

在此次的SGO会议上公布了这项国内最大规模的PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的III期临床最新研究结果：尼拉帕利降低总人群卵巢癌疾病进展或死亡风险55%，其中位无进展生存期达到24.8个月，为安慰剂组的3倍；亚组分析无论年龄、是否新辅助化疗、含铂化疗响应CR/PR、gBRCA突变状态，同源重组修复、术后残余病灶状态，均能从尼拉帕利维持治疗获益。

PRIME最新研究结果

在安全性上，随着个体化起始剂量前瞻性地应⽤于所有患者，尼拉帕利维持治疗的安全性得到了改善。在前瞻性基于个体化起始剂量的尼拉帕利维持治疗中，仅有不到7%的患者因不良事件⽽停⽌治疗，这⼀⽐例是⽬前所有PARP 抑制剂⽤于卵巢癌⼀线维持治疗3期临床研究中最低的。与国际临床研究中固定起始剂量300mg相⽐，个体化起始剂量降低了⾎液学不良事件的发⽣率。

结论

研究结果证实无论生物标记物状态和术后残余病灶状态如何，与安慰剂相比，尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线全人群维持治疗，具有统计学意义和临床意义的PFS获益。

启示
相较于此前欧美的相关研究，PRIME研究存在以下几个特点：

• 入组的患者全部为国内患者，且在患者的选取中采用了更加符合我国真实治疗环境的方法, ⽆论患者⽣物标记物状态和术后是否有病灶残留。因此，该研究结果在国内必然更具说服力。
• 为降低受试者可能出现的不良反应概率研究采用了个体化的起始剂量，其结果也证明了该方案的正确性。
• 一线维持治疗中，其他传统PARP抑制剂在使用时必须要有BRCA/HRD基因的突变，但尼拉帕利在使用时无论BRCA/HRD状态如何都表现出了良好的作用效果，这无疑会让更多卵巢癌患者从中受益。
  

总的来说PRIME研究让中国的卵巢癌患者有了充足的理由不要错过尼拉帕利一线维持治疗带来的PFS获益。

研究二：尼拉帕利或成卵巢癌新辅助治疗新选择

前期已有研究证实，在晚期不可切除卵巢癌患者中，新辅助化疗后进行间歇性肿瘤细胞减灭术达到R0切除患者的生存获益，与未经新辅助化疗直接进行初次减瘤手术达到R1切除的患者生存获益相当。新辅助化疗虽然提高了患者R0切除率，但未能进一步延长患者生存期。究其原因可能是因为新辅助化疗诱导肿瘤产生化疗耐药。

为了探寻新的新辅助治疗方式——既能提高R0切除率又能克服化疗耐药，华中科技大学同济医学院附属同济医院的马丁院士和高庆蕾教授发起了NANT研究，探索PARP抑制剂在新辅助治疗中的作用。

NANT研究是一项多中心、单臂、前瞻性、II期的临床试验，开创性探索了尼拉帕利单药作为新辅助治疗用于晚期不可R0切除的BRCA突变/同源重组修复缺陷（HRD）阳性卵巢癌患者的疗效和安全性。在本次SGO会议上，高庆蕾教授报道了该研究的早期结果。

截至2021年12月31日，研究共入组了20例晚期卵巢癌患者，入组患者需接受两个周期（每4周为一个周期）的个体化起始剂量尼拉帕利新辅助治疗（每天200mg或300mg），随后患者接受间歇性肿瘤细胞减灭术。术后患者接受至少四个周期的含铂化疗。

截至2021年12月31日，共有8例患者完成了尼拉帕利单药新辅助治疗，客观缓解率（ORR）为75%；7例患者完成了间歇性肿瘤细胞减灭术，R0切除率为57.1%，4例患者手术结果为R0，2例患者为R1，1例患者为R2。

NANT研究的ORR及R0切除率

此外， CA125 水平自首次服用尼拉帕利后第 14 天开始下降。尼拉帕利新辅助治疗第一个周期（28天）后，CA125 显著降低（中位降低值为57.6%），在2个治疗周期后，CA125中位降低达到 88.5%。

NANT研究完成新辅助治疗患者CA125下降折线图

安全性方面，入组的20例患者均未发生治疗相关死亡事件，血小板减小为主要不良反应，其主要发生在尼拉帕利新辅助治疗第一个周期后，它与CA125下降同步发生。

结论

在BRCA突变/HRD阳性的晚期不可切除卵巢癌患者中，尼拉帕利单药新辅助治疗显示出较好疗效和可耐受的毒性。

启示

对于晚期不可R0切除或不耐受手术的卵巢癌患者，新辅助治疗的目的是增加晚期卵巢癌患者的手术治疗机会，减少手术难度，提高最优化减瘤手术率。在单纯化疗表现不佳的情况下势必要找寻新的治疗方案，从该研究来看，PARP抑制剂有望为卵巢癌新辅助治疗提供一种新的选择。但该研究目前只是II期临床的早期阶段，其结果是否能延续还需要后续数据以及更多大型研究的论证。

研究三：尼拉帕利+安罗替尼，铂耐药复发卵巢癌治疗的新希望？

前面我们提到了新辅助治疗、一线维持治疗，下面该讲讲铂耐药复发后的治疗问题。

在此次SGO会议上，来自中山大学肿瘤防治中心的刘继红教授团队为我们带来了一项关于尼拉帕利联合安罗替尼新组合治疗铂类耐药卵巢癌的研究（ANNIE 研究）。

ANNIE研究是一项开放、多中心、前瞻性、单臂II期研究，旨在研究尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效和安全性，为铂耐药复发性卵巢癌寻找新的治疗解决方案，提高肿瘤对治疗的应答，改善患者的生活质量。

研究的入组对象为接受过一线或以上铂类药物化疗，且化疗耐药的上皮性卵巢癌患者，其中约70%的患者已接受过抗血管生成药物的治疗，中位化疗线数为5线。

此次会议中公布的数据显示，截至2021年12月31日，客观缓解率为50%（95% CI 33.8%~ 66.2%），中位无进展生存期为8.3月，整体不良反应与两药单独的不良反应保持一致，但有10%的患者对于该联合疗法不耐受。

患者肿瘤直径变化图

结论

对于铂耐药复发性卵巢癌患者，尼拉帕利+安罗替尼的组合表现出较为良好的治疗效果及安全性。

启示

铂耐药卵巢癌一直是临床治疗中棘手的难题，目前常规的治疗方案是非铂化疗，包括紫杉醇周疗、多柔比星脂质体、托泊替康等单药或联合贝伐珠单抗。但该方案不仅有效率低（10%~15%），有效时间还短（通常为3-4个月）。而ANNIE向我们提供了尼拉帕利+安罗替尼的组合，并且从结果来看其有效率及作用时间都大幅提高，不失为一种值得考虑的治疗选择，研究的后续结果也值得我们共同期待！

总结

在最新的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》当中，尼拉帕利的一线全人群维持治疗赫然在列，卵巢癌患者在选用PARP抑制剂时不仅可以以更加低廉的价格获取，不用考虑BRCA是否突变以及HRD状态，这无疑极大地提升了药物的可及性，让更多患者可以从中受益。可以说“救命药”变得更亲民了！

《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》抗肿瘤药品截选

图片来源：中华人名共和国人力资源和社会保障部官网

如今，在每年最重要的妇科肿瘤学术会议中又有三项新的研究告诉了我们尼拉帕利还具有更大能潜能，不单局限于维持治疗，在新辅助治疗及铂耐药复发治疗中也大有可为。我们希望这些研究可以尽快推进、落实，让更多患者从中受益，也让这颗卵巢癌的治疗明珠更加闪耀。