Enhertu英文版说明书全译及最新适应症相关

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第一三共与阿斯利康合作开发神药ENHERTU®（fam trastuzumab deruxtecannxki）已于上月提交药监局审评中心，纳入优先审评。在国内参加临床试验的病友及赴博鳌自费使用的病友，都将面临新药盲区，为了最大限度降低信息的不对称，小编全文翻译了ENHERTU®的英文版说明书，全文1万4千字，希望能帮到相关病友。

正文：

处方信息要点

这些亮点并不包括安全有效地使用ENHERTU所需的所有信息。请参阅ENHERTU的完整处方信息。

静脉注射用ENHERTU®（fam曲妥珠单抗deruxtecannxki）

美国初步批准：2019年

警告[1]：间质性肺病和胚胎-胎儿毒性

有关完整的盒装警告，请参阅完整的处方信息。

•ENHERTU报告了间质性肺病（ILD）和肺炎，包括致命病例。监测并及时调查症状和体征，包括咳嗽、呼吸困难、发烧和其他新的或恶化的呼吸道症状。所有ILD/肺炎等级为2级或更高的患者永久性停用ENHERTU。告知患者风险，并立即报告症状。(2.2, 5.1)

•怀孕期间接触ENHERTU可能会导致胚胎损伤。告知患者这些风险以及有效避孕的必要性。(5.4,8.1, 8.3)

适应症和用法

ENHERTU是一种HER2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂结合物，适用于在转移环境中接受过两种或两种以上基于HER2的抗HER2方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。(1)

根据肿瘤反应率和反应持续时间，加速批准该适应症。继续批准该适应症可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。(1, 14.1)

剂量和给药

不要用Enhertu替代曲妥珠单抗或Kadcyla(T-DM1)。(2.1, 2.3)

•仅用于静脉输液。不要以静脉推注或推注的方式给药。不要使用氯化钠注射液，USP。(2.3)

ENHERTU的推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周（21天周期）静脉滴注一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。(2.1, 2.2)

•不良反应（ILD、中性粒细胞减少症或左心室功能不全）的管理可能需要暂时中断、减少剂量或停用ENHERTU。(2.2)

剂型和强度

注射用：100毫克冻干粉末装在一个单剂量小瓶中（3）

禁忌症

无(4)

警告和预防

中性粒细胞减少症：在开始ENHERTU之前和每次给药之前，以及根据临床指示，监测全血计数。

通过中断治疗或减少剂量进行管理。(2.2, 5.2)

•左心室功能不全：根据临床指示，在开始ENHERTU之前和治疗期间定期评估LVEF。通过治疗中断或中断进行管理。

对有症状的充血性心力衰竭（CHF）患者永久性停用ENHERTU。(2.2,5.3)

不良反应

最常见的不良反应(≥20%)为恶心、疲劳、呕吐、脱发、便秘、食欲下降、贫血、中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少、咳嗽和血小板减少。(6.1)

要报告可疑的不良反应，请联系Daiichi Sankyo，Inc.，电话1-877-437-7763或FDA，电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

特定人群用药

哺乳期：建议不要母乳喂养。(8.2)

•具有生育期女性和男性：在开始ENHERTU之前验证女性的妊娠状态。(8.3)

有关患者咨询信息和用药指南，请参见17。

修订日期：2019年12月

完整的处方信息：目录*

警告：间质性肺病和胚胎-胎儿毒性

1适应症和用法

2剂量和给药

2.1推荐剂量和时间表

2.2剂量调整

2.3给药准备

3.剂型和强度

4禁忌症

5警告和预防措施

5.1间质性肺病/肺炎

5.2中性粒细胞减少症

5.3左心室功能不全

5.4胚胎-胎儿毒性

6.不良反应

6.1临床试验经验

6.2免疫原性

8在特定人群中使用

8.1怀孕

8.2哺乳期

8.3具有生殖潜力的女性和男性

8.4儿科使用

8.5老年使用

8.6肾损害

8.7肝脏损伤

11说明

12临床药理学

12.1作用机制

12.2药效学

12.3药代动力学

13非临床毒理学

13.1致癌、突变、生育能力受损

14项临床研究

14.1转移性乳腺癌

15份参考资料

16如何供应/储存和搬运

16.1供应/储存方式

16.2特殊处理

17患者咨询信息

*未列出完整处方信息中省略的章节或小节。

完整的处方信息

警告[2]：间质性肺病和胚胎-胎儿毒性

•ENHERTU报告了间质性肺病（ILD）和肺炎，包括致命病例。监测并及时调查症状和体征，包括咳嗽、呼吸困难、发烧和其他新的或恶化的呼吸道症状。所有ILD/肺炎等级为2级或更高的患者永久性停用ENHERTU。告知患者风险和立即报告症状的必要性[参见剂量和给药（2.2）、警告和预防措施（5.1）]。

•胚胎-胎儿毒性：怀孕期间接触ENHERTU可导致胚胎-胎儿损伤。告知患者这些风险以及有效避孕的必要性[参见警告和预防措施（5.4），在特定人群中使用（8.1,8.3）]。

1适应症和用法

ENHERTU适用于治疗不能切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者之前在转移性环境中接受过两种或两种以上的抗HER2方案。

根据肿瘤反应率和反应持续时间加速批准该适应症[见临床研究（14.1）]。继续批准该适应症可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

2剂量和给药

2.1推荐剂量和时间表

不要用ENHERTU替代曲妥珠单抗或ado曲妥珠单抗emtansine即Kadcyla。

ENHERTU的推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周（21天周期）静脉滴注一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

首次输液：输液超过90分钟。

后续输注：如果之前的输注耐受性良好，则在30分钟以上给药。

如果患者出现输液相关症状，减慢或中断输液速度。

如果出现严重的输液反应，请永久停用ENHERTU。

2.2剂量调整

如表1和表2所述，不良反应的管理可能需要暂时中断、减少剂量或停止治疗。

在剂量减少后，不要再次增加ENHERTU剂量。

如果计划剂量延迟或错过，尽快给药；不要等到下一个计划周期。调整给药计划，使两次给药之间保持3周的间隔。按照患者在最近一次输液中耐受的剂量和速率进行输液。

表1：剂量减少时间表

剂量减少时间表（起始剂量为5.4 mg/kg。）	给药剂量
首次剂量减少	4.4 mg/kg
第二次剂量减少	3.2 mg/kg
进一步减少剂量的要求	停止治疗

表2：不良反应的剂量调整

不良反应	严重度	处理方法
间质性肺病（ILD）/肺炎	无症状ILD/肺炎（1级）	中断ENHERTU，直到解析为0级，然后： •如果在发病后28天或更短时间内解决，则维持剂量。 •如果从发病之日起超过28天内解决，则将剂量降低一级（见表1）。 •一旦怀疑ILD/肺炎，立即考虑皮质类固醇治疗[见警告和预防措施（5.1）]。
间质性肺病（ILD）/肺炎	症状性ILD/肺炎（2级或以上）	永久停止Enhertu。 •一旦怀疑ILD/肺炎，立即开始皮质类固醇治疗[见警告和预防措施（5.1）]
中性粒细胞减少	三级（低于1.0至0.5 x 109/L）	中断ENHERTU，直到达到2级或以下，然后维持剂量。
中性粒细胞减少	4级（小于0.5 x 109/L）	中断ENHERTU，直到达到2级或以下。 •将剂量降低一级（见表1）。
发热性中性粒细胞减少症	中性粒细胞绝对计数小于1.0 x 109/L，温度大于38.3°C，或持续温度大于或等于38°C超过一小时	中断ENHERTU直到解决。 •将剂量降低一级（见表1）。
左心室功能不全	LVEF大于45%，与基线相比绝对下降10%至20%	继续使用ENHERTU治疗
	左室射血分数40%至45%,与基线相比，绝对下降不到10%	继续使用ENHERTU治疗。 •在3周内重复LVEF评估。
	左室射血分数40%至45%,与基线相比，绝对下降10%至20%	停止ENHERTU治疗。 •在3周内重复LVEF评估。 •如果左室射血分数没有从基线水平恢复到10%以内，则永久停止ENHERTU。 •如果左室射血分数恢复到基线水平的10%以内，则继续使用相同剂量的ENHERTU进行治疗。
	左室射血分数小于40%或与基线相比绝对下降大于20%	停止ENHERTU治疗。 •在3周内重复LVEF评估。 •如果LVEF小于40%或与基线相比绝对下降大于20%得到确认，则永久停止ENHERTU。
	症状性充血性心力衰竭（CHF）	永久停止Enhertu

毒性等级符合美国国家癌症研究所4.03版不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE v.4.03）。

2.3给药准备

为了防止药物错误，检查药瓶标签，确保正在制备和服用的药物是ENHERTU（(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki），而不是曲妥珠单抗或ado-trastuzumab emtansine。

静脉输液前，重新配制并进一步稀释ENHERTU。使用适当的无菌技术。

ENHERTU是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。1.

重配

稀释前立即重配。

•完整剂量可能需要一个以上的药瓶。计算剂量（mg）、所需重组ENHERTU溶液的总体积以及所需ENHERTU的小瓶数[见剂量和给药（2.2）]。

•使用无菌注射器将5毫升无菌注射用水（美国药典）缓慢注入每个100mg小瓶，以获得20毫克/毫升的最终浓度。

•轻轻旋转小瓶，直到完全溶解。不要摇晃。

•只要溶液和容器允许，注射前应目视检查肠外药品是否存在颗粒物和变色。溶液应清澈、无色至浅黄色。如果观察到可见颗粒或溶液混浊或变色，请勿使用。

•如果不立即使用，则将复原后的ENHERTU小瓶在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的冰箱中储存24小时，从复原开始，并进行避光保护。不要冻住。

•本产品不含防腐剂。冷藏24小时后丢弃未使用的ENHERTU。

稀释

在含有100 mL 5%葡萄糖注射液（USP）的静脉输液袋中稀释计算体积的重组ENHERTU。不要使用氯化钠注射液，USP。ENHERTU与聚氯乙烯或聚烯烃（乙烯和聚丙烯的共聚物）制成的输液袋兼容。

•轻轻翻转输液袋，彻底混合溶液。不要摇晃。

•盖住输液袋以防光线照射。

•如果不立即使用，则在室温下储存4小时，包括准备和输液，或在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的冰箱中储存24小时，避免光线照射。不要冻住。

•丢弃小瓶中剩余的任何未使用部分。

使用

如果制备的输液溶液冷藏保存（2ºC至8ºC[36ºF至46ºF]），则在给药前，让溶液达到室温。

•仅使用由聚烯烃或聚丁二烯制成的输液器和0.20或0.22微米的直列聚醚砜（PES）或聚砜（PS）过滤器，以静脉输液的形式给药ENHERTU。不要以静脉推注或推注的方式给药。

•不要将ENHERTU与其他药物混合使用，也不要通过同一静脉注射线服用其他药物。

3.剂型和强度

注射用：100 mgfam trastuzumab deruxtecan nxki，作为白色至黄白色冻干粉末，装在单剂量小瓶中，用于重组和进一步稀释

4禁忌症

无

5警告和预防

5.1间质性肺病/肺炎

使用ENHERTU治疗的患者可能会发生严重、危及生命或致命的间质性肺病（ILD），包括肺炎[见不良反应（6.1）]。在临床研究中，在用ENHERTU治疗的234例不能切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，9%的患者出现ILD。因ILD和/或肺炎导致的致命后果发生在2.6%接受ENHERTU治疗的患者中。首次发病的中位时间为4.1个月（范围：1.2至8.3）。

建议患者立即报告咳嗽、呼吸困难、发烧和/或任何新的或恶化的呼吸道症状。监测患者的ILD症状和体征。及时调查ILD的证据。通过放射成像评估疑似ILD的患者。考虑咨询肺科医生。对于无症状（1级）ILD，考虑皮质类固醇治疗（例如，≥0.5mg/kg强的松龙或等效物）。保留ENHERTU直到恢复[见剂量和管理（2.2）]。如果出现症状性ILD（2级或更高），立即开始皮质类固醇治疗（例如，≥1 mg/kg强的松龙或等效物）。改善后，逐步减量（如4周）。对于被诊断患有任何症状性（2级或以上）ILD的患者，永久性停用ENHERTU [参见剂量和给药（2.2）]。

5.2中性粒细胞减少症

使用ENHERTU治疗的患者可能会出现严重的中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症。在接受ENHERTU治疗的234例不能切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，30%的患者报告中性粒细胞计数下降，16%的患者出现3级或4级事件。首次发病的中位时间为1.4个月（范围：0.3至18.2）。1.7%的患者出现发热性中性粒细胞减少症。

在开始ENHERTU和每次给药前，以及根据临床指示，监测全血计数。根据中性粒细胞减少的严重程度，ENHERTU可能需要中断或减少剂量[见剂量和给药（2.2）]。

5.3左心室功能不全

使用ENHERTU治疗的患者可能会增加发生左心室功能不全的风险。使用抗HER2疗法，包括ENHERTU，可以观察到左心室射血分数（LVEF）降低。在234例接受ENHERTU治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，报告了两例（0.9%）无症状LVEF下降。目前还没有对使用ENHERTU开始治疗前有临床意义的心脏病病史或左室射血分数低于50%的患者的研究。

根据临床指示，在开始ENHERTU之前和治疗期间定期评估LVEF。通过中断治疗来控制左室射血分数的下降。如果左室射血分数小于40%或从基线检查时绝对下降大于20%，则永久停止ENHERTU。对有症状的充血性心力衰竭（CHF）患者永久停用ENHERTU [见剂量和给药（2.2）]。

5.4胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，ENHERTU给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。在上市后的报告中，妊娠期间使用HER2定向抗体导致羊水过少，表现为致命的肺发育不良、骨骼异常和新生儿死亡。根据其作用机制，ENHERTU的拓扑异构酶抑制剂成分DXd在给孕妇服用时也会造成胚胎-胎儿损伤，因为它具有遗传毒性，并针对活跃分裂的细胞[参见特定人群中的使用（8.1），临床药理学（12.1），非临床毒理学（13.1）]。告知患者胎儿的潜在风险。

在开始ENHERTU之前，验证育龄女性的妊娠状态。建议有生育潜力的女性在治疗期间使用有效的避孕措施，并在最后一次使用ENHERTU后至少7个月内使用。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在使用ENHERTU治疗期间以及在最后一剂ENHERTU后至少4个月内使用有效的避孕措施[见在特定人群中的使用（8.1,8.3）]。

6不良反应

标签中其他地方描述了以下具有临床意义的不良反应：

•间质性肺病/肺炎[见警告和预防措施（5.1）]

中性粒细胞减少[见警告和预防措施（5.2）]

•左心室功能不全[见警告和注意事项（5.3）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在各种各样的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在实践中观察到的不良反应率。

通过对234例不能切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者的汇总分析，评估了ENHERTU的安全性。这些患者在DESTINY Breast01和研究DS8201-a-J101（NCT02564900）中接受了至少一剂5.4 mg/kg的ENHERTU。每三周静脉滴注一次ENHERTU。治疗的中位持续时间为7个月（范围：0.7至31）。

在合并的234名患者中，中位年龄为56岁（范围：28-96岁），74%的患者<65岁，99.6%的患者为女性，大多数为白人（51%）或亚裔（42%）。患者在基线检查时的ECOG表现状态为0（58%）或1（42%）。94%有内脏疾病，31%有骨转移，13%有脑转移。

20%接受ENHERTU治疗的患者出现严重不良反应。接受ENHERTU治疗的患者中，超过1%的严重不良反应为间质性肺病、肺炎、呕吐、恶心、蜂窝组织炎、低钾血症和肠梗阻。4.3%的患者因不良反应而死亡，包括间质性肺病（2.6%），每个患者发生以下事件（0.4%）：急性肝衰竭/急性肾损伤、全身健康恶化、肺炎和失血性休克。

9%的患者永久性停用ENHERTU，其中ILD占6%。33%的患者因不良反应而出现剂量中断。与剂量中断相关的最常见不良反应（>2%）为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、白细胞减少、上呼吸道感染、疲劳、恶心和ILD。18%的患者接受了ENHERTU减量治疗。与剂量减少相关的最常见不良反应（>2%）是疲劳、恶心和中性粒细胞减少。

最常见的不良反应（频率≥20%）为恶心、疲劳、呕吐、脱发、便秘、食欲下降、贫血、中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少、咳嗽和血小板减少。

表3和表4总结了在ENHERTU治疗的患者中观察到的常见不良反应和实验室异常。

表3：常见不良反应(≥10%所有等级或≥DESTINY-Breast01和研究DS8201-A-J101患者中2%为3级或4级）

不良反应	ENHERTU 5.4 mg/kg N=234
不良反应	全部级别%	三级或四级%
胃肠紊乱
恶心	79	7
呕吐	47	3.8
便秘	35	0.9
腹泻	29	1.7
腹痛a	19	1.3
口腔炎b	14	0.9
消化不良	12	0
一般疾病和给药部位状况
疲劳c	59	6
皮肤和皮下组织疾病
脱发	46	0.4d
皮疹e	10	0
代谢和营养紊乱
食欲减退	32	1.3
低钾血症	12	3.4
血液和淋巴系统疾病
贫血f	31	7
中性粒细胞减少症g	29	16
白细胞减少症h	22	6
血小板减少症i	20	3.4
呼吸、胸部和纵隔疾病
咳嗽	20	0
呼吸困难	13	1.3
鼻衄	13	0
间质性肺病j	9	2.6k
神经系统疾病
头痛l	19	0
头晕	10	0
感染和侵扰
上呼吸道感染m	15	0
调查
天冬氨酸转氨酶升高	14	0.9
丙氨酸转氨酶升高	10	0.9
眼病
干眼	11	0.4n

使用NCI-CTCAE4.03版对事件进行分级。N=暴露的患者数量；PT=首选术语。

以安全性分析数据集中的患者人数为分母计算百分比

a腹痛的分组术语包括腹部不适、胃肠道疼痛、腹痛、下腹痛和上腹痛。

b口腔炎的分组术语包括口腔炎、口腔溃疡、口腔溃疡、口腔粘膜糜烂和口腔粘膜起泡。一个阿弗他溃疡1级事件不包括在分组术语口炎总结中（来自DESTINY-Breast01）。

c疲劳的分组术语包括疲劳和乏力。

d研究人员报告了这起3级事件。根据NCI-CTCAE v.4.03，脱发的最高NCI-CTCAE等级为2级。

e皮疹的分组术语包括皮疹、脓疱性皮疹、斑丘疹。

f贫血的分组术语包括贫血、血红蛋白降低、红细胞压积降低和红细胞计数降低。

g中性粒细胞减少的分组术语包括中性粒细胞减少和中性粒细胞计数下降的PTs。

h组白细胞减少症包括白细胞减少症、淋巴细胞减少症和白细胞计数下降。

i血小板减少的分组术语包括血小板减少和血小板计数下降。

j间质性肺病包括被判定为ILD的事件：肺炎、间质性肺病、呼吸衰竭、机化性肺炎、急性呼吸衰竭，肺浸润，淋巴管炎，肺泡炎。

k所有事件均有致命后果（n=6）。

l头痛的分组术语包括PTs头痛、窦性头痛和偏头痛。

m上呼吸道感染包括PTs流感、流感样疾病、上呼吸道感染。

n研究人员报告了这起4级事件。根据NCI-CTCAE v.4.03，干眼症的最高NCI-CTCAE等级为3级。

在不到10%的患者中报告的其他临床相关不良反应包括：

•伤害、中毒和手术并发症：输液相关反应（2.6%）

•血液和淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症（1.7%）

表4：经ENHERTU治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者的部分实验室异常

实验室参数	ENHERTU 5.4 mg/kg N = 234
实验室参数	全部级别%	三级或四级%
血液
白细胞计数下降	70	7
血红蛋白降低	70	7
中性粒细胞计数下降	62	16
血小板计数降低	37	3.4
生化
天冬氨酸转氨酶升高	41	0.9
丙氨酸转氨酶升高	38	0.4
低钾血症	26	3.0

以基线检查时实验室检查值恶化的患者以及基线检查和治疗后测量均为分母的患者人数计算百分比。

频率基于NCI-CTCAEv.4.03级衍生实验室异常。

6.2免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的灵敏度和特异性。此外，检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受到多个因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、伴随药物和潜在疾病。出于这些原因，将下述研究中的ENHERTU抗体发生率与其他研究或其他产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

治疗诱导的抗fam曲妥珠单抗- deruxtecan-nxki抗体（ADA）在0.6%（4/640）的患者中产生，这些患者在所有剂量下均接受ENHERTU治疗。由于ADA检测呈阳性的患者数量有限，因此无法得出关于免疫原性对疗效或安全性的潜在影响的结论。此外，抗增强型抗体的中和活性尚未评估。

8 特定人群用药

8.1 孕妇

风险总结

根据其作用机制，ENHERTU给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。目前还没有关于孕妇使用ENHERTU的可用数据。在上市后的报告中，妊娠期间使用HER2定向抗体导致羊水过少，表现为致命的肺发育不良、骨骼异常和新生儿死亡[见数据]。根据其作用机制，ENHERTU的拓扑异构酶抑制剂成分DXd在给孕妇服用时也会导致胚胎-胎儿损伤，因为它具有遗传毒性，并针对活跃分裂的细胞[见临床药理学（12.1），非临床毒理学（13.1）]。告知患者胎儿的潜在风险。

如果孕妇服用ENHERTU，或者患者在服用最后一剂ENHERTU后7个月内怀孕，则需要考虑临床因素[参见临床因素]。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷、丢失或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床确认的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

监测怀孕期间或怀孕前7个月内服用ENHERTU的妇女羊水过少的情况。如果羊水过少，进行适合胎龄且符合社区护理标准的胎儿检测。

数据

人群数据

目前还没有关于孕妇使用ENHERTU的可用数据。在接受HER2定向抗体的孕妇的上市后报告中，有报道称羊水过少表现为致命的肺发育不良、骨骼异常和新生儿死亡。这些病例报告描述了单独或联合化疗接受HER2定向抗体的孕妇羊水过少的情况。在一些病例报告中，停止使用HER2定向抗体后，羊水指数增加。

动物数据

没有使用fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki进行动物生殖或发育毒性研究。

8.2哺乳期

风险总结

没有关于母乳中是否存在fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，建议女性在使用ENHERTU治疗期间和最后一次服用后的7个月内不要母乳喂养。

8.3具有生殖潜力的女性和男性

妊娠测试

在开始ENHERTU之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

避孕

女性

ENHERTU给孕妇服用时会对胎儿造成伤害[参见在特定人群中的使用（8.1）]。建议有生殖潜力的女性在使用ENHERTU治疗期间以及最后一次用药后至少7个月内使用有效的避孕措施。

男性

由于有潜在的遗传毒性，建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在使用ENHERTU治疗期间，以及在最后一次剂量后至少4个月内使用有效的避孕措施[见非临床毒理学（13.1）]

不育

根据动物毒性研究的结果，ENHERTU可能会损害男性生殖功能和生育能力[见非临床毒理学（13.1）]。

8.4儿科使用

在儿科患者中，ENHERTU的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年使用

在接受5.4 mg/kgENHERTU治疗的234例HER2阳性乳腺癌患者中，26%为65岁或以上，5%为75岁或以上。未观察到患者之间的总体疗效差异≥与年轻患者相比，年龄为65岁。与年轻患者（42%）相比，65岁或以上患者（53%）观察到的3-4级不良反应发生率更高。

8.6肾损害

轻度肌酐清除率（CLcr）患者无需调整ENHERTU的剂量≥60和<90毫升/分钟）或中度（CLcr≥30和<60毫升/分钟）肾损害[见临床药理学（12.3）]。没有关于严重肾功能损害患者的数据。

8.7肝脏损伤

轻度胆红素（总胆红素）患者无需调整ENHERTU的剂量≤ULN和任何AST>ULN或总胆红素>1-1.5倍ULN和任何AST）或中度（总胆红素>1.5-3倍ULN和任何AST）肝损伤。对于中度肝损伤的患者，由于接触可能增加，应密切监测拓扑异构酶抑制剂DXd的毒性增加[见剂量和给药（2.2）]。没有关于严重（总胆红素>3-10倍ULN和任何AST）肝损伤患者的数据[见临床药理学（12.3）]。轻度胆红素（总胆红素）患者无需调整ENHERTU的剂量≤ULN和任何AST>ULN或总胆红素>1-1.5倍ULN和任何AST）或中度（总胆红素>1.5-3倍ULN和任何AST）肝损伤。对于中度肝损伤的患者，由于接触可能增加，应密切监测拓扑异构酶抑制剂DXd的毒性增加[见剂量和给药（2.2）]。没有关于严重（总胆红素>3-10倍ULN和任何AST）肝损伤患者的数据[见临床药理学（12.3）]。

11说明

Fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki是一种HER2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂结合物。Fam trastuzumabderuxtecan nxki是一种抗体-药物结合物（ADC），由三种成分组成：1）人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体（mAb），与2）拓扑异构酶抑制剂共价连接，通过3）基于四肽的可切割连接物。Deruxtecan由蛋白酶可切割的马来酰亚胺四肽连接体和拓扑异构酶抑制剂DXd组成，DXd是exatecan衍生物。

file:///C:/Users/%E6%99%A8%E6%9B%A6%E8%81%94%E5%8C%BB/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg该抗体通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中产生，拓扑异构酶抑制剂和连接子通过化学合成产生。每个抗体分子上连接着大约8个deruxtecan分子。Famtrastuzumab deruxtecan nxki具有以下结构：

ENHERTU（fam trastuzumab deruxtecan nxki）是一种无菌、白色至黄白色、无防腐剂的单剂量瓶冻干粉末。每个小瓶提供100毫克的fam-trastuzumab-deruxtecan nxki、L-组氨酸（4.45毫克）、L-组氨酸盐酸盐一水合物（20.2毫克）、聚山梨酯80（1.5毫克）和蔗糖（450毫克）。用5毫升美国药典规定的无菌注射用水重新配制后，fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki的最终浓度为20毫克/毫升，pH值为5.5。稀释后通过静脉输注给药。

12临床药理学

12.1 作用机理

Fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki是一种HER2定向抗体药物结合物。该抗体为人源化抗HER2 IgG1。小分子DXd是一种拓扑异构酶I抑制剂，通过可切割的连接物连接到抗体上。在与肿瘤细胞上的HER2结合后，fam-trastuzumab-deruxtecan nxki通过溶酶体酶进行内化和细胞内连接体切割。释放后，膜渗透性DXd会导致DNA损伤和凋亡细胞死亡。

12.2药效学

心脏电生理

在一项对51例HER2表达的转移性乳腺癌患者进行的开放标签单臂研究中，多剂量ENHERTU（每3周6.4 mg/kg，是推荐剂量的1.2倍）给药对QTc间期没有显示出大的平均效应（即>20 ms）。

12.3药代动力学

对fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki在癌症患者中的药代动力学进行了评估。单次给药后，fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki和释放的拓扑异构酶抑制剂（DXd）的暴露量（Cmax和AUC）在3.2 mg/kg至8 mg/kg的剂量范围内成比例增加（约为推荐剂量的0.6至1.5倍）。根据群体药代动力学分析，在推荐剂量的ENHERTU下，famtrastuzumab deruxtecan nxki和DXd的几何平均值（变异系数[CV]%）Cmax分别为122µg/mL（20%）和4.4 ng/mL（40%），famtrastuzumab deruxtecan nxki和DXd的AUC分别为735µg·d/mL（31%）和28 ng·d/mL（38%）。稳定状态下（第3次循环），fam曲妥珠单抗deruxtecannxki的累积量约为35%。

分布

基于群体药代动力学分析，famtrastuzumab deruxtecan nxki中央隔室（Vc）的估计分布体积为2.77升。

在体外，人类的DXd血浆蛋白结合率约为97%，血液与血浆的比率约为0.6。

消除

fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki的中位消除半衰期（t1/2）约为5.7天。根据群体药代动力学分析，fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki的估计系统清除率为0.42 L/天。

DXd的中位表观消除半衰期（t1/2）约为5.8天。根据群体药代动力学分析，DXd的表观全身清除率为19.2 L/h。

代谢

人源化HER2 IgG1单克隆抗体有望以与内源性IgG相同的方式通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。

在体外，DXd主要由CYP3A4代谢。

特定人群

年龄（23-96岁）、种族（亚裔[n=291]和非亚裔[n=221]）、性别、体重（34.6-125.4kg）、轻度（总胆红素）在fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki或DXd的药代动力学中未观察到临床显著差异≤ULN和任何AST>ULN或总胆红素>1至1.5倍ULN和任何AST，n=215）肝损伤，轻度（肌酐清除率[CLcr]≥60和<90毫升/分钟，n=206）或中度（CLcr≥30和<60毫升/分钟；n=58）基于群体药代动力学分析的肾损害。

fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki或DXd在中重度肝损伤（总胆红素>1.5 ULN，伴有任何AST）或重度肾损伤（CLcr<30 mL/min）患者中的药代动力学尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究

CYP3A抑制剂对DXd的影响：联合服用强CYP3A抑制剂伊曲康唑和多剂量ENHERTU可使fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki的稳态AUC0-17天增加11%，DXd增加18%。这些变化的影响没有临床意义。

OATP抑制剂对DXd的影响：联合服用OATP1B/CYP3A双抑制剂利托那韦和多剂量ENHERTU可使fam曲妥珠单抗-德鲁昔单抗nxki的稳态AUC -17天增加19%，DXd增加22%。这些变化的影响没有临床意义。

体外研究

DXd对CYP酶的影响：DXd不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，也不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。

DXd对转运体的影响：在临床相关浓度（稳态Cmax约为0.2μmol/L）下，DXd抑制OAT1（IC50值为12.7μmol/L）、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1（IC50值为14.4μmol/L）、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP转运体的可能性较低。

其他药物对DXd的影响：DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gp、MRP1和BCRP的底物。

13非临床毒理学

13.1致癌、突变、生育能力受损

尚未对fam曲妥珠单抗deruxtecan nxki进行致癌性研究。

fam trastuzumabderuxtecan nxki，DXd的拓扑异构酶抑制剂成分在体内大鼠骨髓微核试验和体外中国仓鼠肺染色体畸变试验中均具有致碎屑性，在体外细菌反向突变试验中不具有致突变性。

尚未对famtrastuzumab deruxtecan nxki进行生育率研究。在一项为期六周的大鼠重复剂量毒性研究中，静脉注射fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki导致精子细胞滞留在20mg/kg和60 mg/kg（根据AUC，分别约为人类推荐剂量5.4 mg/kg的4倍和9倍）。197 mg/kg的剂量（根据AUC，是人类推荐剂量5.4 mg/kg的19倍）时，观察到睾丸和附睾重量下降、睾丸小管萎缩/变性以及附睾精子数量减少。在对猴子进行的一项为期三个月的重复剂量毒性研究中，静脉注射fam-trastuzumab-deruxtecannxki可导致小鼠生精小管V至VI期睾丸中圆形精子细胞数量减少≥30毫克/千克(≥7倍于人体推荐剂量（基于AUC的5.4 mg/kg）。在三个月的恢复期结束时，在猴子身上观察到可逆性的证据。

14 临床研究

14.1转移性乳腺癌

ENHERTU的疗效在研究DESTINY-Breast01（NCT03248492）中进行了评估，这是一项多中心、单臂的试验，纳入了184名HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌的女性患者，她们之前接受过两种或两种以上的抗HER2治疗。在筛查时，排除有治疗ILD史或当前ILD史的患者。患者也被排除在外，原因是有临床意义的心脏病病史、活动性脑转移和ECOG评分基于登记前在中心实验室检测的存档组织，HER2阳性定义为HER2 IHC 3+或ISH阳性。

患者每3周静脉注射5.4 mg/kg ENHERTU，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。肿瘤成像每6周进行一次，脑转移患者在基线检查时必须进行脑部CT/MRI检查。主要疗效结果由以下人员确定：客观有效率（ORR）使用RECIST 1.1续时间（DOR）进行独立的中央审查。

中位年龄为55岁（范围：28-96岁）；76%的患者年龄<65岁。所有184名患者均为女性，大多数为白人（55%）或亚裔（38%）。患者在基线检查时的ECOG评分为0（55%）或1（44%）。92%有内脏疾病，29%有骨转移，13%有脑转移。53%为激素受体阳性。42%的靶病变直径之和<5cm≥ 50%为5 cm（8%的患者无法通过中心审查进行评估）。

在局部晚期/转移患者中，既往癌症治疗方案的中位数为5（范围：2-17）。

所有患者均曾接受过曲妥珠单抗、T-DM1 治疗，66%的患者曾接受过帕妥珠单抗治疗。

疗效结果总结见表5。

表5ESTINY-Breast01独立中心评价的疗效结果

效果参数	DESTINY-Breast01 N=184
确定的目标应答率（95%CI）	60.3% (52.9, 67.4)
完全应答	4.3%
部分应答	56.0%
答复期限* 月数中位数（95%置信区间）†	14.8 (13.8, 16.9)

ORR 95%置信区间采用Clopper Pearso法计算

*DOR基于11.1个月的中位随访时间。

†基于Kaplan-Meier估计的DOR中值；使用Brookmeyer-Crowley方法计算的95%置信区间

15 参考文献

1.OSHAHazardousDrugs.OSHA.http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

16如何供应/储存和搬运

16.1供应/储存方式

注射用ENHERTU（fam trastuzumab deruxtecan nxki）是一种白色至黄白色的冻干粉末，供应方式如下：

纸箱内容物	NDC
一个100 mg单剂量小瓶	NDC 65597-406-01

在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的冰箱中，将小瓶储存在原纸盒中，以防光线照射，直至重配。不要冻住。不要摇晃重配或稀释溶液[参见剂量和给药（2.3）]。

16.2特殊处理

ENHERTU是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（药物指南）。

间质性肺病

告知患者严重或致命ILD的风险。建议患者立即联系他们的医疗保健提供者，以了解以下情况：咳嗽、呼吸急促、发烧或其他新的或恶化的呼吸道症状[见警告和预防措施（5.1）]。

中性粒细胞减少症

建议患者出现中性粒细胞减少症的可能性，如果患者出现发烧，尤其是与任何感染迹象有关，应立即联系他们的医疗保健提供者[参见警告和预防措施(5.2)].

左心室功能不全

建议患者立即联系他们的医疗保健提供者，以了解以下情况：新发或恶化的气短、咳嗽、疲劳、脚踝/腿肿胀、心悸、体重突然增加、头晕、意识丧失[见警告和预防措施（5.3）]。

胚胎毒性

告知女性患者胎儿的潜在风险。建议女性患者在已知或疑似怀孕时联系其医疗保健提供者[参见警告和预防措施（5.4），在特定人群中使用（8.1）]。

•建议具有生殖潜力的女性在使用恩荷图治疗期间以及最后一次用药后至少7个月内使用有效避孕措施[见特定人群中的使用（8.3）]。

•建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在使用恩荷图治疗期间以及在最后一次剂量后至少4个月内使用有效避孕措施[见特定人群中的使用（8.3）]。

哺乳期

建议女性在治疗期间以及最后一次服用恩荷图后的7个月内不要母乳喂养[参见特定人群中的使用（8.2）]。

不育

建议男性注意ENHERTU可能会损害生育能力的生殖潜力[参见在特定人群中的使用（8.3）]。

制造商：DaiichiSankyo, Inc., Basking Ridge, NJ 07920

美国第2128号许可证

经销商：DaiichiSankyo, Inc., Basking Ridge, NJ 07920 and AstraZeneca Pharmaceuticals LP,Wilmington, DE 19850

ENHERTU®是第一三共株式会社的注册商标。

药物指南

ENHERTU® (en-HER-too)

(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 注射剂

关于ENHERTU，我应该知道的最重要的信息是什么？

ENHERTU会引起严重的副作用，包括：

严重、危及生命或可能导致死亡的肺部问题。如果你出现肺部问题，你的医疗保健提供者可能会用皮质类固醇药物治疗你。如果您出现以下任何迹象和症状，请立即告知您的医疗保健提供者：

咳嗽

•呼吸困难或呼吸急促

•发烧

•其他新的或恶化的呼吸症状（如胸闷、喘息）

白细胞计数低（中性粒细胞减少）。白细胞计数低在ENHERTU中很常见，有时甚至会很严重。在开始服用ENHERTU和每次服用之前，您的医疗保健提供者会检查您的白细胞计数。如果您在使用ENHERTU治疗期间出现任何感染迹象或症状，或发烧或发冷，请立即告知您的医疗保健提供者。

可能影响心脏泵血能力的心脏问题。在开始使用ENHERTU治疗之前，您的医疗保健提供者会检查您的心功能。如果您出现以下任何迹象和症状，请立即告知您的医疗保健提供者：

新的或恶化的呼吸急促 •心跳不规则

•咳嗽 •体重突然增加

•感觉疲劳 •头晕或头晕

•脚踝或腿部肿胀 •意识丧失

在您使用ENHERTU治疗期间，您的医疗保健提供者会检查您是否存在这些副作用。如果您有严重的副作用，您的医疗保健提供者可能会减少您的剂量，延迟治疗或完全停止使用ENHERTU治疗。

对未出生婴儿的伤害。如果你怀孕了，或者你认为自己在使用ENHERTU治疗期间可能怀孕了，请立即告诉你的医疗保健提供者。

如果你能够怀孕，你的医疗保健提供者应该在你开始使用ENHERTU治疗之前进行妊娠测试。

•能够怀孕的女性应在使用ENHERTU治疗期间以及最后一次给药后至少7个月内使用有效的节育（避孕）。

•有能够怀孕的女性伴侣的男性应在使用恩赫图治疗期间以及最后一剂后至少4个月内使用有效的节育（避孕）。

参见“ENHERTU可能的副作用是什么？”有关副作用的更多信息。

ENHERTU是什么？

ENHERTU是一种成人处方药，用于治疗人类表皮生长因子受体2

（HER2）-不能通过手术切除或已扩散到身体其他部位（转移性）的阳性乳腺癌，且之前接受过两次或两次以上抗HER2乳腺癌治疗。

目前尚不清楚恩赫图对儿童是否安全有效。

在您接受ENHERTU治疗之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否：

有肺部或呼吸问题。

•有感染的迹象或症状。

•有或曾经有过任何心脏问题。

•正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前还不知道恩赫图是否会进入你的母乳中。在使用ENHERTU治疗期间和最后一次给药后的7个月内，不要母乳喂养。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。

我将如何获得ENHERTU？

您的医疗保健提供者将通过静脉注射（IV）线将ENHERTU注射到您的静脉中。

•ENHERTU每三周服用一次（21天治疗周期）。

•你的医疗保健提供者将决定你需要多少治疗。

•如果您有输液相关反应，您的医疗保健提供者可能会减慢或暂时停止您的ENHERTU输液，如果您有严重的输液反应，则可能会永久停止ENHERTU输液。

•如果你错过了计划剂量的ENHERTU，请立即致电你的医疗保健提供者安排预约。不要等到下一个计划的治疗周期。

ENHERTU可能有哪些副作用？

ENHERTU会引起严重的副作用。参见“关于ENHERTU我应该知道的最重要的信息是什么？”

ENHERTU最常见的副作用包括：

恶心 •红细胞计数低

•感觉疲劳 •白细胞计数低

•呕吐 •腹泻

•脱发 •咳嗽

•便秘 •血小板计数低

•食欲下降

ENHERTU可能会导致男性生育问题，这可能会影响生育能力。如果你担心生育能力，请咨询你的医疗保健提供者。

这些并不是ENHERTU所有可能的副作用。给你的医生打电话询问关于副作用的医疗建议。您可以致电1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

关于安全有效使用ENHERTU的一般信息。

有时，除了药物指南中列出的目的之外，还需要开药。你可以向药剂师或医疗保健提供者咨询为医疗保健专业人士编写的关于ENHERTU的信息。

ENHERTU的成分是什么？

活性成分：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki.

非活性成分：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80和蔗糖。

Manufactured by: Daiichi Sankyo, Inc., Basking Ridge, NJ 07920

U.S. License No. 2128

Marketed by: Daiichi Sankyo, Inc., Basking Ridge, NJ 07920 and AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850

ENHERTU® is a registered trademark of Daiichi Sankyo Company, Ltd.

MG-XXX-XXXX-rXXX

For more information, call 1-877-437-7763 or go to http://www.ENHERTU.com.

译者注：

1. 4月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，注射用trastuzumab deruxtecan的上市申请（受理号：JXSS2200011）拟被纳入优先审评，适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

2. Enhertu（fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki）注射液于2019年首次获得批准，2021年1月15日被批准用于局部晚期或转移性HER2阳性胃腺癌（胃）或胃食管连接部（与胃相连的食管下部）腺癌的成年人，这些人之前接受过曲妥珠单抗为基础的方案。参考New Drug Therapy Approvals 2021

3. 根据九松健康在搜狐新闻上的报道“2020在5月18日，阿斯利康与第一三共制药联合宣布，Enhertu获得美国FDA授予的突破性疗法(BTD)认定，用于治疗在铂类治疗中或治疗后疾病进展的HER2阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。”译者未查到FDA相关信息。见 https://www.sohu.com/a/522721426_121185681

但阿斯利康官网在2022年4月19日有报道“ENHERTU®（fam trastuzumab deruxtecan nxki）在美国对之前接受过HER2突变转移性非小细胞肺癌治疗的患者进行了优先审查”见 https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2022/enhertu-granted-priority-review-in-the-us-for-patients-with-previously-treated-her2-mutant-metastatic-non-small-cell-lung-cancer.html

相关报道摘要如下：根据DESTINY-Lung01的结果，阿斯利康和第一三共的ENHERTU显示出54.9%的肿瘤应答率

如果获得批准，ENHERTU将为患者提供急需的靶向治疗选择

WILMINGTON,Del.，2022年4月19日——阿斯利康和Daiichi Sankyo已收到接受ENHERTU®（fam trastuzumab deruxtecan nxki）补充生物制剂许可申请（sBLA）的通知，该申请用于治疗美国患有不能切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，这些患者的肿瘤具有HER2（ERBB2）突变，并且之前接受过全身治疗。该申请也被授予优先审查权。

美国食品和药物管理局（FDA）对药品申请给予优先审查，这些申请如果获得批准，将通过证明安全性或有效性的改善、预防严重疾病或提高患者的依从性，从而大大改善现有选择。《处方药使用者费用法案》（PDUFA）日期，即FDA监管决定的行动日期，是在2022年第三季度。优先审查是在FDA于2020年5月对这种癌症类型的ENHERTU进行突破性治疗后进行的。

肺癌是全球第二常见的癌症，2020年新诊断病例超过200万例。2对于转移性非小细胞肺癌患者，预后尤其差，因为只有大约8%的患者在诊断后能活五年以上。目前还没有专门批准用于治疗HER2突变型NSCLC的HER2导向疗法，约2-4%的非鳞状NSCLC患者出现HER2突变型NSCLC。

笔记

HER2突变型非小细胞肺癌

肺癌是全球第二常见的癌症，2020年新诊断病例超过200万例。在美国，肺癌是第二大最常见的癌症，预计2022年将新增236000多例。对于转移性NSCLC患者来说，预后尤其差，因为只有大约8%的患者在确诊后能活五年以上。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌。某些HER2基因改变（称为HER2突变）已在NSCLC中被确定为不同的分子靶点，并在约2-4%的非鳞状NSCLC患者中被报道。

虽然HER2基因突变可能发生在一系列患者中，但更常见于年轻、女性、从未吸烟的NSCLC患者。HER2基因突变与癌细胞生长和不良预后独立相关，脑转移的发生率增加。尽管抗HER2治疗在乳腺癌和胃癌中的作用已得到充分证实，但HER2在NSCLC中是一个新兴的生物标志物，目前尚无经批准的HER2导向疗法。二代测序已用于确定HER2（ERBB2）突变

DESTINY-Lung01

DESTINY-Lung01是一项全球II期开放标签双队列试验，用于评估ENHERTU在HER2突变（6.4mg/kg）或HER2过度表达（定义为IHC3+或IHC2+）[6.4mg/kg和5.4mg/kg]的不可切除和/或转移性非鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性，这些患者在一次或多次全身治疗后出现进展。主要终点由ICR确认。主要次要终点包括DoR、DCR、PFS、OS和安全性。DESTINY-Lung01在多个地点招募了大约180名患者，包括亚洲、欧洲和北美。有关该试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov.

[1] 所谓FDA黑框警告

[2] 所谓FDA黑框警告