一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

作者：小车

0 C0 u4 o& d6 i! Y0 B$ l

HER2阳性是什么样的乳腺癌？



每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
- i, b% Z; t; ?- C8 l( ]5 j2 l


2 ]* R: A/ O# tHER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。
( K9 U, O0 U  {8 {" U

% h: l* X& @) [: zHER家族成员，图源作者
0 z( V3 Y- V2 f


3 y! o' J6 l! E; ?, jHER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
& ~( {/ ]( i: m- M, F, A7 u/ P

9 `. a0 [# e( c图源作者
$ d* B# k! n* F& w0 z

; G' B: t1 I/ z+ f; ~* S3 ^6 @
HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。


" I; N$ c' K' t4 _+ J
0 g" {+ S% @8 y6 k# G" p3 ?% LHer2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。

% @9 n* _8 p2 I
, I" D* r; D1 ?5 {9 H" b
常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。

6 r* w* z/ r7 }8 B3 n' Y当IHC显示3+时，HER2阳性
# r+ S& o$ W) j3 J) t
当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定
' V/ C( J, [# q8 p
- n* m' p3 i4 V" D# H5 y当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）


. |& G( f  G$ [; D7 F& A
3 s- X0 G: Y' e  P# r6 N' lHER2阳性乳腺癌的靶向治疗
+ p' o# ?0 Z( t" P+ z

% U( z# g( W. ]6 N' O$ E; ^
  h) z% S3 Y! T7 I7 W) \9 d8 `在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。
0 d/ Q% v8 m* g# E. G1 C* a


$ A8 H" `) I4 t& Y" N* ?但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。
1 }* Z/ B. `: g$ U" j* `

- r$ J+ D6 {2 a
这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。

9 G$ z7 l7 T% x. }: c6 ?* Z

“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。
  j) Y' x, t/ j6 t. j' q9 _% [
# L5 y9 q0 d8 k9 m- \

那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？

& n: {* q2 r( e; Q4 I

+ g4 W# \1 ?, ^0 y2 Y! U$ b基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。
- n" D& d# I! Y: j; B4 U/ K

- c$ ~/ B2 p2 d1 c% z. t
HER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。
" D6 B" b/ b4 A+ ~

# {' J' b, \' T% r) U图源作者
4 C0 b* _! S+ H1 x8 M& ]9 A8 [
# h+ f5 S' U% V/ ]

赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。
2 N  f3 ]+ `' B8 @' Y
; g$ x  ~2 x3 P) a1 W3 }, Z

* V' j, ^: c- P! {; p2 ^. x, z与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。
% i1 V3 u: d/ l
  E$ i* |+ r$ `" ~6 o2 C9 G

4 n. U0 W* Q+ k: E但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？



原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！
& m: z! a0 Y7 d
7 f2 Q4 f& \2 u$ n* X

( T# A- {# \6 V/ \& @4 L5 V% Q如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。
5 q# z( E8 G3 A! o
, f- H4 M9 z2 Z# s2 B
8 h2 _: J5 M7 R0 y
8 E4 \8 \% Z; o% z1 D. a: l) QHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。

0 I9 N! Z2 I* [( p% O

因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。
( T0 G$ @& R8 ~7 p4 [( T$ X
" |: |, g: B+ u: [% [2 z- i
8 u2 i; \5 \0 y2 y+ T6 ?; U9 Z图源作者

" j5 u9 y* H+ X5 Z4 Q9 F! m
* z" f. M7 u8 r' f, d
! c  n' B  F6 z1 V& Y  G) @$ s而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。
7 V3 @/ j# @4 A& [
  |" m5 C& s( v& {
7 s" N) h2 \- l9 d- f* o
“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。



0 p- v1 E4 c/ s+ q+ s* v2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。
8 ?- P: k9 ?% b& B
# {5 L1 r) R2 V3 S: N9 _: i
" n  B4 F" h1 A% j
帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。
* u# q9 r, D" N$ _) n  A% A  c
- X& G) P3 m! T) E- c% \& p2 y

8 k4 x: ~& E' E加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。

, E$ ~8 Z; D- y' ^4 s) h' p

8 N; ?: _# z" s5 p1 z5 j实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。
$ V# B# C, {) y# X* [


: y( K. x3 i9 E( O7 X" n注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。
/ z* t+ r4 u/ u9 @: ~$ |; w
/ G+ ]6 j* v% C4 P1 O* r8 |$ \
$ a3 y) _0 ~8 d* ~: _& ~
8 l! e5 S8 f: k5 N. D
; n( P4 Z" L& f9 h& p评价与总结

' `$ j+ u  S) q/ l

; K2 A5 X$ S; R% m9 P靶向药物不是无敌的，它也有弱势。
- f4 S- q4 k$ J4 `2 C


! i! R" W! L1 S2 T* H一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；
$ M/ f: a, f3 c6 S- Q8 N, J9 ]3 |6 d

. Y' G4 H; j* f7 Z  ~
二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；


) l! S( w0 p; H  I% U( F
三是治疗效果有限。

4 z' p9 u  Z& j' ]# r  C; c" V% ~
  a, d, }% A7 k
尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。

, A0 f; _5 R" C4 y
: G, M6 D) ~3 I* @) J# L
' m9 e* r  u' ~" w# z3 l+ y- K注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
& I% Q& H6 W% J; h% N& k; ?
5 f9 ]: P: I+ s, e$ {- w* E* X

数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。
5 g3 M& {# J4 Q& M! ]  Q6 p6 @
# _* g7 I: W' H# b* k
$ _" Z. ^7 |+ V# Q1 c
0 P2 e6 f: g3 P* |而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。
- X; I8 j1 i6 W' p# Q8 Y" K


5 v! D" @0 C" D6 @( o因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。

$ k2 Z. \( [6 Y+ v/ Z+ s9 i" G1 v8 a

癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
& Z  l% q4 _1 \. q7 v


2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。
; ~3 X  C5 W2 z; E, k4 R& s, F
8 I1 Z. b& {3 t3 M6 E/ O' @4 I1 i7 q

参考文献
/ }7 H- n4 c  q/ w" ], T% z$ s
[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019

[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

9 R" p' ?5 Z2 s0 ^$ o. S[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.

& f4 b! G/ C  x" K9 h4 ?[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).

6 `0 h# C2 Y! T) n, k  T