2025个组合告诉你，药物联合该怎么选？

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作者：许柯

“三个臭皮匠，顶个诸葛亮”“人多力量大”“众人拾柴火焰高”……这些耳熟能详的句子无不在告诉我们团队的力量。

在肿瘤治疗当中也存在这样的现象，随着靶向、免疫治疗药物使用的频次逐步增加，其适用性及耐药问题也开始逐渐显现，而为了解决这些问题，联合用药的模式开始涌现。靶向+靶向、靶向+免疫、靶向+化疗、免疫+化疗等等组合开始呈现在我们面前，其中优秀的搭配不仅可以进一步提高药物疗效，还能提升肿瘤响应、克服耐药问题，使得1+1＞2。

然而，好的药物组合想要被挖掘却并不容易，它们既需要相互促进，又不能叠加毒副作用，满足这苛刻的条件后还需要经过严格的临床研究证实，也就导致合适的联合用药方案开发的步伐始终很慢。

既然光凭机制研究+临床试验的方式节奏太慢，那就需要发掘一种新的开发药物组合的方式。

近日，来自英国剑桥大学桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的研究团队在国际顶尖期刊《自然》（Nature）上发表了名为“Effective drug combinations in breast, colon and pancreatic cancer cells”的文章，为我们展示了他们发掘药物联用组合的方案，这不仅对未来双药联合应用的探索提供了参考，甚至还找到了几组合适的药物组合可供后续研究。

他们运用癌症药物敏感性基因组学（GDSC）细胞系筛选平台测量了2025种临床相关的双药组合在125个细胞系（包括乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌）中的作用，以此来评估临床相关的双药组合疗法的药物机理和疗效。并以此建立了数据库，供给更多有效药物联合进行了系统性的多组学分析。

研究人员首先在癌细胞系中进行联合药物的筛选。通过对125株包括乳腺癌、结肠癌和胰腺癌细胞系中测量2025种两两药物共108259种组合效果，以联合使用的药效和基于分子特征所识别的生物标记物作为评判标准对这进行了评判，并将其分为三组：（1）广泛活性，（2）最低活性，（3）可变活性。

大规模联合用药筛查

接下来，研究人员进一步构建了药物相互作用的全景图。经评定，在这108259个组合中表现出协同作用的仅有5.2%，其中胰腺癌占比为7.2%、结肠癌占比5.4%、乳腺癌占比4.4%。并且在这些表现出协同作用的组合中又只有45.1%既可以响应疗效又可以响应效力，其余54.9%的组合仅响应单一指标。这表明了药物之间的协同作用相对罕见，而且与组织和分子环境息息相关。

在靶向与靶向组合的探究中，研究人员将不同的药物组合按照癌种进行分组，结果有18%的协同作用在至少一个癌种中显著富集。甚至有5个组合在胰腺癌、乳腺癌和结肠癌三个癌种中都具有协同作用。

25个通路在至少一个癌种中具有显著协同作用（标红的为在三个癌种中都具有协同作用）

总的来说，协同作用通常会发生在药效较弱或药效中等的单药组合中，其中靶向药与化疗药的组合的协同作用率最高，与凋亡调节剂 Navitoclax 的双药组合占据了所有协同组合的25.4%。

在筛选出的协同组合中，具有最显著协同效应的是拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂喜树碱（肠癌标准化疗药物）与CHEK1/2抑制剂AZD7762（可消除由DNA损伤诱导的细胞周期阻滞药物）的组合。将该组合药物运用于结直肠癌细胞株时发现，该组合分别在MSS和KRAS突变的结肠癌细胞中产生了较高的协同率；其中KRAS-TP53双突变细胞株的联合反应明显强于KRAS单突变细胞株。

之后研究人员又将喜树碱与六种具有不同选择性的CHEK1/2抑制剂组合。结果发现喜树碱在与CHEK1抑制剂组合时表现出了效力及疗效的提升，而在与CHEK2抑制剂结合时并没有提升，这就表示TOP1抑制剂+CHEK1抑制剂组合很可能是一种具有潜力的药物组合。

为进一步证实此猜想，研究人员进行了小鼠模型的体内实验，但给小鼠使用TOP1抑制剂伊立替康+CHEK1抑制剂Rabusertib的组合。结果发现，与伊立替康单独治疗相比，联合治疗对治疗结束时肿瘤体积和肿瘤生长抑制的影响更为显著，并显著延长了小鼠的生存。这表明，TOP1和CHEK1联合抑制在MSS和KRAS-TP53双突变结肠癌细胞中是一种有效的组合，并且还表明通过该方案找到的药物组合确实具有一定潜力。