肺癌可用靶点——ALK

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一、靶点介绍

  ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。
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& c/ w4 u. }: S1 W" w  ALK阳性肺癌只占非小细胞肺癌病例的3%～5%，通常是年轻人、从不或者很少吸烟、临床分期晚且腺癌多见。[1]平均52岁发病，相对于其他肺癌患者平均68岁较为年轻。间变性淋巴瘤激酶基因最初是被发现在部分异生性大细胞淋巴瘤，因此被称为间变性淋巴瘤激酶，间变性淋巴瘤激酶在正常情况下是处于休眠状态，但是如果发生断裂错位，和另一个基因棘皮动物微管相关蛋白4融合成突变的EML-4-ALK致癌基因，此形态的基因突变会激活间变性淋巴瘤激酶融合蛋白并活化下游多条细胞讯息传递路径，驱动细胞发生癌变。[2]
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- ^+ N% [0 f) ]9 Y( e2 Q3 P( c* @/ }图1 靶点机制[4]

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二、可用药物

一代ALK抑制剂：克唑替尼作为一代ALK抑制剂是首个用于治疗ALK阳性NSCLC 患者的靶向药物，被FDA（美国食品药物管理局）推荐为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，以及既往未接受过克唑替尼治疗的患者的二线治疗。[1]
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  二代ALK抑制剂：包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼等。其中，赛瑞替尼和艾乐替尼已成为ALK阳性NSCLC患者的新选择。
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  赛瑞替尼是一种新型ALK抑制剂，在临床前试验和临床试验中均显示出比克唑替尼更强的抗肿瘤效力。
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  艾乐替尼也获得了欧盟(EU)和FDA批准用于治疗晚期ALK阳性 NSCLC 的成人患者。研究结果表明对于使用克唑替尼进展的以及既往接受过化疗的ALK阳性NSCLC患者，艾乐替尼具有临床活性并且有良好的耐受性。

  布格替尼可以选择性地抑制 ALK，ROS1和其他超过250种激酶，其效力在体外比克唑替尼高12倍，并且能够克服克唑替尼的耐药。[1]
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5 y1 H- E, _: q) p( d' P  三代ALK抑制剂：劳拉替尼(lorlatinib)是一种新型、高效、可渗透血脑屏障的选择性ALK抑制剂，劳拉替尼由美国辉瑞(Pfizer) 制药有限公司研制，是第三代治疗非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)新药。[3]
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  化疗药物：伴随着医疗技术水平的提高，晚期非小细胞肺癌化疗药物增多，临床选择方案增多，4-嘧啶二胺和培美曲塞可作为化疗药物使用。

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三、参考文献

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