【原创】妇科癌症范式的最新进展

美国外科学会会员、美国妇产科学院院士、医学博士BradleyJ.Monk表示，“随着该领域新的临床试验的增加，妇科癌症的治疗格局不断发展。”为了继续推进这一模式，Monk说，“为合适的患者找到合适的临床试验可以帮助研究人员找到药物的新应用，并让患者获得合适的治疗方法来管理他们的疾病。”

“发现的速度令人难以置信。要把这些药物带到诊室，你需要4件事。你需要病人，你需要一个研究者，一个对临床试验充满热情的治疗医生。你需要一项研究，这是我的兴趣所在，也是我所做的。最重要的是，你需要一个机构。无论研究是什么，无论你的病人病情有多重，也不管你的动机有多强烈，如果你没有机构的支持，你就不会成功，”Monk在关于卵巢癌科学峰会™结束后接受OncLive®采访时说。

在采访中，主持会议的Monk讨论了卵巢癌治疗的未来、正在进行的和未来的试验，以及可能有益于卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌患者的联合治疗。Monk是亚利桑那州大学医学院亚利桑那州肿瘤学（美国肿瘤学网络）妇科肿瘤学系的教授，克里顿大学医学院附属圣约瑟夫医院的肿瘤学家，美国肿瘤学研究网妇科项目的医学主任，以及GOG Partners的联合主任。

OncLive®：你的同事Honor Health的Ivor Benjamin博士讨论了卵巢癌的一线维持。一线患者的最佳治疗策略是什么？

Monk：会议由Ivor Benjamin博士主持，他讨论了新诊断的晚期卵巢癌的一线维持治疗。大家一致认为，每个患者都需要进行基因检测和维持治疗。如果检测显示BRCA突变呈阴性，则应进行体细胞肿瘤检测，对于体细胞肿瘤检测有多家供应商。

在BRCA突变人群中，有3种选择：尼拉帕尼（niraparib）[Zejula]、奥拉帕利（olaparib）[Lynparza]或奥拉帕尼（olaparib）加贝伐单抗（Avastin）。在同源重组缺陷[HRD]人群中，可以使用奥拉帕尼和贝伐单抗或尼拉帕尼的组合。在同源重组（HR）-熟练或HRD阴性人群中，你可以使用贝伐单抗或尼拉帕尼。这适用于所有患者，除非有禁忌症。

OncLive®： HonorHealth的医学博士Dana Chase讨论了卵巢癌的二线维持治疗。一线治疗的选择如何影响二线治疗？

第二个演讲由医学博士DanaChase进行，她谈到了二线维持。由于大多数患者在一线接受PARP抑制剂，这可能不再相关，但她强调，有少数患者可以通过，并且有机会进行二线PARP抑制剂治疗。如果他们是PARP抑制剂初发，对二线铂类化疗有反应，那么这次他们可以使用所有3种药物PARP维持治疗。根据3期ARIEL3试验【NCT01968213[1]】，向混合物中添加鲁卡帕尼【Rubraca】。在这种情况下生物标记物不是分子。这是对以铂为基础的化疗的反应。

如果患者在一线接受贝伐单抗治疗，它在二线仍有效。3期OReO试验确定PARP抑制剂后使用PARP抑制剂的机会【NCT03106987[2]】，但机会非常有限。如果患者在一线接受PARP抑制剂，他们需要贝伐单抗，他们将接受PARP抑制剂加贝伐单抗。那些患者仍然需要贝伐单抗维持。如果患者是PARP抑制剂初发在维持治疗环境中对铂敏感，如果他们对基于铂的化疗有反应，他们需要PARP抑制剂。

OncLive®： Honor Health的Lyndsay Willmott博士讨论了宫颈癌的最新进展。是怎么发展到今天的？

Lyndsay Willmott博士面临着一项艰巨的任务，即同时讨论两种肿瘤类型：宫颈癌和子宫内膜癌。很明显，检查点抑制剂对这两种肿瘤都有效。在宫颈癌方面，从2018年6月开始，我们对表达PD-L1的肿瘤有了帕博利珠单抗[Keytruda]的二线适应症。最终，在2021年 10月，帕博利珠单抗与一线卡铂和紫杉醇联合或不联合贝伐单抗获得了另一个适应症。

如果患者在二线环境中免疫治疗初发，就像患者在卵巢癌二线环境中PARP抑制剂初发是一样的，患者应该接受它。然而，包括宫颈癌在内的大多数肿瘤在免疫治疗后，免疫治疗并不起作用。3期KEYNOTE-826试验（NCT03635567[3]）中的方案一线化疗加帕博利珠单抗加或不加贝伐单抗都有优势指标，包括总生存率[OS]、无进展生存率[PFS]和患者报告的结果。

在二线治疗中，由于免疫治疗后免疫治疗不起作用，患者应接受tisotumab-vedotin-tftv[Tivdak]，这是通过二线宫颈癌的加速批准机制批准的，无论生物标记物如何，因为靶组织因子在每种宫颈癌上都有表达。替索妥单抗的唯一禁忌症是神经病变，因为它会导致抗微管蛋白分子产生的典型神经病变。

我们祝贺Willmott博士谈到这一点。虽然对眼睛有一些不良影响，但可以通过滴眼液、血管收缩、皮质类固醇、润滑和冷敷来减轻。这是一个非常令人兴奋的机会。我个人曾在这种情况下使用过替索妥单抗治疗患者，我也见过有反应的患者。如果你采取眼睛缓解策略，那么耐受性是有据可查的。

OncLive®：医学博士Lyndsay Willmott在讨论子宫内膜癌的最新进展时强调了哪些试验？

Willmott继续她关于子宫内膜癌的演讲。在子宫内膜癌中，除非有禁忌症，否则每个二线患者都需要一种检查点抑制剂。她谈到了生物标记物，以及生物标记物阴性的患者群体，包括非错配修复缺陷型（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者，需要2种药物：帕博利珠单抗（pembrolizumab）和乐伐替尼（Lenvima）。这是基于3期KEYNOTE-775试验[NCT03517449[4]]，该试验表明所有终点均有改善，包括OS和PFS。

你必须检测卵巢癌的生物标志物，而宫颈癌的PD-L1检测很重要。现在在子宫内膜癌中，你必须检查每个患者的dMMR。在二线治疗中，如果患者不是dMMR，他们需要帕博利珠单抗/乐伐替尼。然而，如果患者是dMMR或MSI-H，患者可以使用帕博利珠单抗或第二种检查点抑制剂多塔利单抗【Jemperli】。

我们正在将不同的药物进入早期治疗环境应用于所有类型的肿瘤，尤其是子宫内膜癌，并在一线卡铂和紫杉醇中添加了检查点抑制剂。此外，我们正在3期RUBY试验[NCT03981796[5]]中使用尼拉帕尼和3期DUO-E试验[NCT04269200[6]]中使用奥拉帕利研究PARP抑制剂，并试图过渡到无化疗的机会。例如，3期KEYLYNK-001试验【NCT03740165[7]】正在dMMR人群中评估【单用帕博利珠单抗，然后进行奥拉帕利维持治疗】。在非dMMR人群中，帕博利珠单抗+乐伐替尼正在进行评估处于3期LEAP-001试验的一线方案[NCT03884101[8]]，就像我们在KEYNOTE-775所做的那样。

OncLive®：最后，Honor Health的医学博士迈克尔·贾尼塞克（Michael Janicek）讨论了卵巢癌的新药。基于这一讨论，有哪些生物标志物即将问世？

医学博士MichaelJanicek讨论了抗体偶联药物[ADC]。我已经暗示了一个事实，即替索妥单抗是第一个被批准用于妇科恶性肿瘤的ADC。Janicek博士讨论了索星-米妥昔单抗mirvetuximab-soravtansine，一种针对叶酸受体的ADC。在3期SORAYA试验【NCT04296890[9]】中对该药物进行了探索。在第七届胃肠道肿瘤学®年会上公布的数据显示，有效率为32%。这些数据已经提交给美国食品和药物管理局，可能会导致下一次批准妇科癌症和第二种ADC治疗复发性卵巢癌。

Janicek博士接着讨论了另一种针对NaPi2b的ADC，[upifitamab-rilsodotin（UpRi）]。对于我们所有的药物，我们需要有效但可耐受的剂量。最大剂量并不总是最佳剂量；这是最低有效剂量，UpRi的最低有效剂量为36mg/m2。该药物目前正在进行一项关键的队列研究：1/2期UPLIFT试验[NCT03319628[10]]。

我们将继续尝试将治疗转移到越来越早的环境中。我们有贝伐单抗的组合。我们有2个ADC正在卵巢癌中发展，1个已经被批准用于宫颈癌：替索妥单抗。由于组织因子靶点普遍存在，替索妥单抗不需要生物标记物。但在卵巢癌中，我们正在使用生物标记物，并且对索星-米妥昔单抗有很多生物标记物经验。

OncLive®：你介绍了卵巢癌治疗的未来。讨论的重点是什么？

我谈到了最初是如何通过后期的治疗将药物带到门诊的患者身上的。这包括宫颈癌中的替索妥单抗，卵巢癌中的帕博利珠单抗和PARP抑制剂，以及子宫内膜癌中的帕博利珠单抗/乐伐替尼和多塔利单抗，这些都是明显的例子。我们已经获得了6项加速批准，这些都是在妇科癌症的3期试验中得到证实的。

关于后续治疗的进展，如果你不能缩小肿瘤，那么你需要做一个随机试验，因为加速批准是基于肿瘤缩小、反应持续时间、完全反应者百分比和安全性的。

我讨论了已完成注册的2项研究。一个是3期OVAL试验【NCT03398655[11]】，该试验正在研究一种腺病毒基因疗法VB-111【ofranergene obadenovec】，该疗法选择性地提供抗血管机会，产生局部免疫调节炎症，但作为一种抗血管生成药物。该试验已完成400多名患者的登记，可能是今年夏天报告的下一个3期试验。

另一种以紫杉醇为主干的随机末线疗法正在3期INNOVATE-3研究中【NCT03940196[12]】。该研究涉及肿瘤治疗领域，并将其加入每周紫杉醇与每周紫杉醇单独治疗这一严重前处理、铂耐药、复发性卵巢癌人群中。这项试验已经招募了500多名患者，很快就会有报道。

OncLive®：您和您所在的机构目前参与了哪些试验？

我们正在完成两种ADC治疗铂类耐药复发性卵巢癌的试验：mirvetuximab-soravtansine和UpRi。我们还在2期PROFECTA-II研究[NCT04374630[13]]中研究一种新型AKT抑制剂，该抑制剂也与每周使用紫杉醇有关。

我们正在努力创造其他机会，每周紫杉醇不是主要药物，或者有其他医生选择的机会。我们即将开始一项3期名为ARTISTRY-7试验（NCT05092360[14]）的研究，该研究正在评估工程化IL-2制剂、nemvaleukin alfa和帕博利珠单抗的组合。单用检查点抑制剂不能很好地发挥作用，但如果你能添加一种共刺激分子，如CTLA-4或IL-2抑制剂，我们就可以成功。初步数据来自ARTISTRY-1试验的1/2期（NCT02799095[15]）已在SGO 2022年冬季会议上提交，该研究正在调查帕博利珠单抗与下一代IL-2药物nemvaleukin联合使用与医生选择的化疗对比。

OncLive®：您如何评估妇科癌症治疗方案的现状？

总之，我们有新的药物。我们在Honor Health得到的机构支持是亚利桑那州癌症护理中心、Honor Health研究所和Honor Health医院系统之间的三方合作。我们有8名妇科肿瘤学家覆盖整个城市，而不仅仅是在Honor Health医院系统。将专业知识带到整个大都市地区并将其发扬光大是很重要的。我们在亚利桑那州大学和克里顿大学的医学院培训住院医师。我很高兴能和这些优秀的人在一起。

幸存者会议结束了。我们为今天仍在与卵巢癌作斗争的长期幸存者鼓掌，庆祝她参加了一项临床试验，以及她从这里讨论的靶向治疗中获益。随着护理标准的发展，我们将继续与患者和组织合作。

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[1] 纳入本研究的患者将根据其肿瘤组织中确定的基因突变分为3组。本研究的目的是评估患者对鲁卡帕尼与安慰剂维持治疗的反应。治疗反应将根据肿瘤样本的同源重组（HR）状态进行分析。

[2] OReO研究将是一项IIIb期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，以评估奥拉帕尼再治疗与安慰剂对照对非黏液上皮性卵巢癌（EOC）患者（包括原发性腹膜和/或输卵管癌患者）的疗效和耐受性

[3] 本研究的目的是评估帕博利珠单抗（MK-3475）加四种铂类化疗方案中的一种与安慰剂加四种铂类化疗方案中的一种治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的成年女性的疗效和安全性。可能的化疗方案包括：紫杉醇加顺铂加或不加贝伐单抗，紫杉醇加卡铂加或不加贝伐单抗。

主要研究假设是，帕博利珠单抗联合化疗在以下方面优于安慰剂联合化疗：1）研究者评估的实体瘤（RECIST 1.1）无进展生存率（PFS），或2）总生存率（OS）。

[4] 这是一项帕博利珠单抗（MK-3475，KEYTRUDA®）与乐伐替尼（E7080）联合治疗晚期子宫内膜癌与医生选择（阿霉素或紫杉醇）治疗的对比研究。参与者将被随机分配接受帕博利珠单抗和乐伐替尼或医生选择的治疗。主要研究假设是，与医生选择的治疗方法相比，帕博利珠单抗与乐伐替尼联合使用可延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

[5] 这是一项由两部分组成的研究。第1部分是评估多塔利单抗加卡铂紫杉醇后接多塔利单抗与安慰剂加卡铂紫杉醇后接安慰剂的疗效和安全性；第2部分是评估多塔利单抗加卡铂紫杉醇，然后是多塔利单抗加尼拉帕尼，与安慰剂加卡铂紫杉醇，然后是安慰剂治疗复发性或原发性晚期（III或IV期）子宫内膜癌的疗效和安全性。

[6] 一项评估度伐利尤单抗联合铂类化疗（紫杉醇+卡铂）以及维持度伐利尤单抗联合或不联合奥拉帕利治疗新诊断晚期或复发子宫内膜癌患者的疗效和安全性的研究。

[7] 本研究旨在评估卡铂/紫杉醇*联合帕博利珠单抗（MK-3475）和奥拉帕利维持治疗（MK-7339）对上皮性卵巢癌（EOC）、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疗效和安全性。

主要的研究假设是，在实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）中，根据反应评估标准，在程序性死亡配体1（PD-L1）阳性肿瘤参与者中，帕博利珠单抗加卡铂/紫杉醇*然后继续使用帕博利珠单抗和奥拉帕利维持治疗，在无进展生存率（PFS）方面优于卡铂/紫杉醇单独使用（综合正分≥10） 在所有受试者中，就PD-L1阳性肿瘤（CPS）受试者的PFS而言，帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇后继续使用帕博利珠单抗优于卡铂/紫杉醇单独使用≥10） 在所有参与者中。

[8] 本研究的目的是比较帕博利珠单抗+乐伐替尼与化疗对III、IV期或复发性子宫内膜癌女性参与者的疗效。根据盲法独立中心审查（BICR），根据实体瘤版本1.1（RECIST1.1）中的反应评估标准，假设帕博利珠单抗+乐伐替尼联合治疗在无进展生存率（PFS）方面优于化疗。还假设帕博利珠单抗+乐伐替尼的联合治疗在总体生存率（OS）方面优于化疗。

[9] 本研究旨在评估mirvetuximab-soravtansine（MIRV）对铂耐药的高级别浆液性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的疗效和安全性，这些患者的肿瘤表达高水平的叶酸受体α（FRα）。研究人员认为，患者将适合在其下一系列治疗中进行单药治疗。所有患者将在每3周周期的第1天接受单剂MIRV，剂量为6 mg/kg，调整后的理想体重。

[10] 抗体偶联药物（ADC）XMT-1536（upifitamab-rilsodotin）作为静脉输注，每四周一次，首次在人体内进行1b/2期安全性研究。有可能表达NaPi2b的肿瘤类型的患者被纳入剂量递增研究。铂耐药卵巢癌和非小细胞肺癌（腺癌亚型）患者被纳入本研究的扩展部分。铂耐药的高级别浆液性卵巢癌患者被纳入本研究的隆起部分。除了安全性评估外，还将评估药物的药代动力学以及ADC活性。已为一组场地的UPLIFT队列添加了QTc子研究。

[11] 这项3期、随机、多中心研究的目的是比较VB-111和紫杉醇与安慰剂和紫杉醇对复发性铂耐药卵巢癌患者的疗效。

[12] 这项研究是一项前瞻性、随机对照的III期试验，旨在测试肿瘤治疗野（TTFields）联合每周紫杉醇治疗复发性卵巢癌的疗效和安全性。该装置是一种实验性便携式电池供电装置，通过表面绝缘电极阵列向恶性肿瘤区域长期施加交变电场（称为TTFields或TTF）。

这项研究是一项前瞻性、随机对照的III期试验，旨在测试肿瘤治疗野（TTFields）联合每周紫杉醇治疗复发性卵巢癌的疗效和安全性。该装置是一种实验性便携式电池供电装置，通过表面绝缘电极阵列向恶性肿瘤区域长期施加交变电场（称为TTFields或TTF）。

[13] Afuresertib是一种AKT抑制剂，是一种正在开发的新型药物，可为医生提供一种新的临床选择，以控制铂耐药卵巢癌（PROC）的进展。在一项已发表的I/II期研究中，Afuresertib联合化疗对PROC患者显示出抗肿瘤疗效和可接受的安全性。因此，Afuresertib联合每周紫杉醇治疗可能代表着在临床治疗这些难治性PROC患者方面迈出了有临床意义的一步。

[14] 这是nemvaleukin联合帕博利珠单抗与方案特异性研究者选择的化疗方案对铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的3期、多中心、开放标签、随机研究。

[15] 更好地了解ALKS 4230在人体内的安全性和耐受性