怎么办？乳腺癌化疗还能造成卵巢损伤？

作者：淼淼

  C; r' C1 S& J0 {

乳腺癌，作为女性第一大“杀手”，发病率呈现逐年上升的趋势。不仅如此，乳腺癌的年轻化趋势同样令我们感到担忧。好在近年来，得益于乳腺癌普查及乳腺癌诊疗方法的改进，患者的生存率得到了显著提升。

0 d+ x' F. u) ?, t4 K* e) i1 K

化疗是乳腺癌普遍且有效的治疗方法，使许多患者预后有了明显改善，但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也不可避免地伤害了其他器官，其中就有卵巢功能损伤。具体表现为发育迟滞、记忆力减退、生育力下降甚至丧失、自身免疫力下降、激素分泌减少或早绝经等问题。

而化疗对卵巢功能的损害与患者使用药品、剂量以及患者年龄都存在着莫大的关系。有研究表示，青春期前的女童的性腺对细胞毒性药物并不敏感。但进入青春期后，随着年龄增长，卵巢对化疗药物的毒性愈加敏感，因此化疗后受损的几率也会增大。

常用化疗药物对卵巢的毒害情况

卵巢毒害效应	药物
明确有毒	氮芥，环磷酰胺，美法仑，白消安，达卡巴嗪
极可能有毒	顺铂，卡铂，VP-16，长春碱，阿糖胞苷，伊马替尼，表柔比星
可能有毒	甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春新碱，丝裂霉素
未知有毒	鬼臼毒素，柔红霉素，博来霉素，阿霉素

) ?0 a0 ~6 D8 V8 u

卵巢功能下降不仅严重影响患者的生存质量和生命尊严，并且还会显著增加心血管疾病、骨质疏松及代谢紊乱等相关疾病的风险。因此，化疗时卵巢功能保护的意识理应受到患者的重视。

' x. D: k; q+ T& k

那么，在进行化疗时，有没有什么办法可以保护卵巢功能呢？

其实早在很久以前，就已经有国际研究证实促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的卵巢功能保护作用，但其具体的分子机制以及在中国人群中的获益情况尚不明确。因此，上海交通大学附属第六人民医院宗祥云教授、浙江省肿瘤医院俞洋教授联合开展的EGOFACT研究，首次前瞻性、随机对照地探讨了GnRHa在中国乳腺癌化疗患者中的卵巢保护作用。

4 Y: g7 H. i9 v. }/ I0 H  ?

EGOFACT研究是一项在上海交通大学附属第六人民医院和浙江省肿瘤医院进行的开放性临床随机试验，入组患者为18~49岁的绝经前女性，患有可手术的I至III期乳腺癌。

入组患者计划接受含环磷酰胺的辅助或新辅助化疗，并且在入组前一个月内未服用雌激素、抗雌激素、选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂或激素避孕药，且人绒毛膜促性腺激素尿检结果为阴性。

$ i, y3 t' |4 z6 n

至截止时，研究共纳入405例患者，其中27例（6.7 %）自愿退出研究，33例（8.1 %）不符合纳入标准而被排除，15例（3.7 %）失访。最终330例患者被纳入初步分析，其中301例患者（91.2%; GnRHA组：平均年龄，40.6岁；对照组：平均年龄，40.2岁）符合主要终点分析，29例基线AMH（卵巢功能储备相对敏感的生物标志物，能较为敏感、稳定地反映年轻女性卵巢储备功能）水平低于0.5ng/mL。

临床试验设计流程图

研究者将患者随机分配至（1:1）接受含GnRHa（戈舍瑞林或亮丙瑞林）（n=165）或不含GnRHa（n=165）的化疗组中。在随机接受GnRHa的患者中，从第一个化疗周期前1 ~ 2周至最后一个化疗周期后4周，每28天皮下注射一次戈舍瑞林3.6mg或亮丙瑞林3.75mg。研究的主要终点指标为化疗后12个月POI（卵巢功能不全）的发生率（研究将AMH水平低于 0.5 ng/mL定义为POI）。次要终点为总体生存期（OS）和无瘤生存期（TFS）。

: o8 A/ F/ D" d: R5 o- O# S1 s. ~

就效果而言，化疗结束后12个月，GnRHa组和对照组的POI率分别为10.3%(15/146)和44.5%（69/155），化疗联合GnRHa可较单独化疗降低77%的POI风险（OR 0.23，95%CI：0.14~0.39；P<0.001）。GnRHa组的AMH恢复率（15/25）显著高于对照组（6/44）（OR 4.40；95%CI：1.96~9.89；P<0.001）

: m! D6 e# m, B, `$ ^& t6 t6 I# {

卵巢功能不全和卵巢功能恢复发生率变化

0 a% b0 O. A4 X! r: f

到中位随访49个月时（范围25-60个月），尽管两组之间4年OS率（96%vs97%）和TFS率（85%vs85%）的差异不显著。但事后研究分析我们可以看到，在年龄小于35岁的患者中，GnRHa组的OS率和（100%vs81%；P=0.01）TFS率高于对照组（93% vs 62%；P=0.004）。

小于35岁患者的OS和TFS K-M曲线

这项随机临床试验表明，化疗所致卵巢功能损伤在化疗后一年内都持续存在，而联合应用GnRHa能够在很大程度上减少卵巢功能损伤以及促进部分受损的卵巢功能恢复；并且提高35岁以下年轻女性乳腺癌患者的无瘤生存率。

随着乳腺癌患者预后的改善和生存率的提高，如何保证化疗后的生活质量开始备受关注，除了化疗常见的其他不良反应，尤其是对于育龄期及绝经前的女性来说，保护卵巢的生殖内分泌功能同样应该受到重视。幸好GnRHa给乳腺癌患者带来希望，既可以保护卵巢，减少卵巢损伤，保护生育能力；又能降低乳腺癌复发风险，显著改善生存期，进一步提高生活质量。

" b/ G& A( h: N4 p! R

与病魔抗争的日子，还很长，很艰难，很崎岖。不过请记得，有家人、有朋友，还有论坛中成千上万的朋友同行，请不要感到孤单。让我们与癌共舞，一起坚信我们终将胜利，曙光终将来临。

5 A& s$ t  M# j, N$ g

6 K5 h  i$ D( o1 A* m" s

参考文献

[1]女性恶性肿瘤患者化疗时卵巢损伤的防治策略专家共识[J]. 实用妇产科杂志, 2020,36（9）:667-670.

[2] Koyama H. Cyclophosphamide-induced ovarian failure and its therapeutic significance in patients with breast cancer. Cancer 1977.

[3]年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(7):486-495.

[4]Zong X, Yu Y, Yang H, et al. Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs on Ovarian Function Against Chemotherapy-Induced Gonadotoxic Effects in Premenopausal Women With Breast Cancer in China: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA oncology, 2021.

8 V5 N( s4 X( o0 x0 `" L) n

) K* w* b: [" U+ ], W4 U

往期回顾丨淼淼的其他精彩文章

献给乳腺癌晚期患者的520礼物—CDK4/6抑制剂

乳腺癌或可被“治愈”，乳腺疫苗5年0复发

三阴曙光，国内首款TROP-2靶点抗体偶联药获批上市

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也耐药，后续怎么办？

三阴乳腺癌再分型，IM型患者免疫效果更好