铁还能诱导癌细胞死亡？新型抗癌手段来了！

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作者：淼淼

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如何在保护正常细胞功能的同时有效地清除肿瘤细胞是肿瘤治疗的关键。今天我们介绍的是一种以2012年才被提出的新兴概念为基础的抗癌手段，不仅能单独使用抗癌，联合放化疗及免疫治疗还能起到增强抗肿瘤的效果，它就是--铁死亡。

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铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，它是由铁离子和活性氧引起细胞膜上的脂质被破坏，最终导致细胞破裂死亡。

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铁死亡的发生机制涉及多个信号通路和分子调节因子，其中最核心的是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性下降，导致脂质过氧化物不能被代谢，从而引发细胞内的氧化应激。此外，铁离子的摄取和代谢，以及脂肪酸的供应和合成也是铁死亡的重要因素。

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铁离子可以催化脂质过氧化物的生成，而脂肪酸可以提供脂质过氧化物的底物。当细胞内的铁离子和脂肪酸过多，而GPX4活性不足时，脂质过氧化物就会大量积累，破坏细胞膜和线粒体的完整性，最终导致细胞死亡。

铁死亡的发生机制
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铁死亡作为一种铁依赖性的脂质过氧化导致的细胞死亡，它在肿瘤生物学和治疗中具有双重作用。

一方面，铁死亡可以消灭肿瘤细胞，切断肿瘤的血液供应，激发免疫系统的攻击，以及提高肿瘤细胞对其他治疗的反应。

另一方面，铁死亡也可以释放一些促炎因子，引发炎症反应，改变肿瘤的生存环境，以及降低肿瘤细胞的免疫易感性。因此，铁死亡可以作为一种新的癌症治疗靶点，通过与其他细胞死亡途径的协同作用，增加肿瘤细胞的死亡率，以及克服肿瘤细胞的耐药性。

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相比于正常细胞,肿瘤细胞对铁有更高的需求,被称为肿瘤细胞的“铁成瘾”,这使肿瘤细胞更容易在提高铁水平时发生铁死亡。比如，肾癌中富含铁的肿瘤微环境促进肿瘤细胞发生铁死亡。

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目前大多数铁死亡诱导剂的抗肿瘤应用还只处于试验阶段，不过不少诱导剂都表现出不错的效果。像erastin在宫颈癌和卵巢癌中都有很好地抑制肿瘤的作用。另外2种erastin的衍生物piperazineerastin和imidazoleketoneerastin在纤维肉瘤和淋巴瘤模型中也有很好的作用。

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目前进行抗肿瘤试验的铁死亡诱导剂

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除了单独应用，铁死亡诱导剂联合传统治疗方案也表现出优异成绩。

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以我们常用的顺铂为例，在2018年，有研究人员发现，铁死亡诱导剂erastin能够选择性抑制溶质载体家族7成员11（SLC7A11，是一种膜转运蛋白。它的功能是谷胱甘肽的合成和细胞内的抗氧化防御。SLC7A11在多种肿瘤中高表达，与肿瘤的发生、发展和耐药性有关）且对其他氨基酸转运系统无影响。研究人员将顺铂耐药细胞与erastin接触5分钟后去除erastin并使该细胞暴露于顺铂药物中生长48h，结果显示，顺铂耐药细胞对顺铂的敏感性大幅度提高，提示铁死亡参与肿瘤化疗耐药且铁死亡诱导剂可使耐药细胞重新对化疗敏感。

不只有化疗，在脑胶质瘤患者活检组织及体外细胞系中均可检测到SLC7A11表达水平升高，放疗联合erastin可诱发铁死亡，并减少细胞内谷胱甘肽和GPX4的表达，铁死亡诱导剂可抑制GPX4或SLC7A11的表达，从而增强放疗的疗效。

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综上所述，铁死亡这种新型的细胞死亡方式，有助于开发新的抗肿瘤药物和治疗方案，为肿瘤患者带来希望和福音。我们期待这种治疗方案能够趋于成熟，继而广泛应用到临床上去。

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参考文献

[1]Wang L, Chen X, Yan C. Ferroptosis: An emerging therapeutic opportunity for cancer[J]. Genes & Diseases, 2022, 9(2): 334-346.

[2]郭姗琦,姜行康.铁死亡在肿瘤临床治疗中的作用及研究进展[J].癌症进展,2022,20(6):541-546

[3]Sato M, Kusumi R, Hamashima S, et al. The ferroptosis in-ducer erastin irreversibly inhibits system xc- and synergiz-es with cisplatin to increase cisplatin's cytotoxicity in can-cer cells[J]. Sci Rep,2018,8(1):968

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