肺癌 EGFR 19del 突变与 21 L858R 突变的四大差异，你知道吗？

肺癌 EGFR 19del 突变与 21 L858R 突变的四大差异，你知道吗？
原创 任中华 丁香园肿瘤时间 2023-05-21 20:00 发表于浙江


EGFR 突变在中国人群中发生率约 50%，显著高于西方国家。肺癌中最经典突变当属 EGFR 19del 突变和 21 外显子 L858R 的突变，约占 85%~90%。实际临床应用中经常将 19del 和 21 外显子 L858R 的突变的肺癌一概而论，统一治疗。但随着临床研究的深入及亚组人群的细分，我们观察到其实这两类人群对于 EGFR 靶向药物的敏感性并不完全一致，

下面将详细叙述两者的不同：



一、分子结构不同


19Del 突变蛋白缩短了上半部分与 αC 螺旋结合，通过 αC 螺旋旋转活化激酶构型，而 21 L858R 突变发生于与 αC 螺旋结合的下半部分，两者的激酶域空间构型在不同的区域中，而这种区域的不同影响其自身的磷酸化，导致后续功能的差异。

19Del 突变对 EGFR TKI 的亲和力更高，因而对下游信号阻断作用更好；



21 L858R 突变对 EGFR TKI 的亲和力相对不高，对 EGFR TKI 的选择性会稍差些。


相比 21 L858R 突变患者，19Del 突变患者接受 EGFR TKI 治疗的疗效要更好，尤其是在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上表现更为优秀。



二、两类突变患者的临床特征不同


21 L858R 突变会合更多的其他基因的突变（一般会和 KRAS、TP53、PTEN 基因突变合并出现），即共突变的发生频率更高为 69%，而 19Del 合并共突变的频率为 41%。合并突变频率更高则其耐药的几率会更高，这其实也在一定程度上解释了同样的 EGFR TKI，在 21 L858R 突变人群中的疗效不如 19Del 人群。


三、耐药机制不同


19del 的患者发生 T790M 突变的机率更高，约为 63%，而 21 L858R 发生 T790M 突变的机率为 38%，所以 19Del 后续成功序贯的可能性更大。



四、治疗方案选择不同


2020 年第 17 届肺癌高峰论坛中吴一龙教授指出，需要细分 EGFR 敏感突变的两个亚型（exon 19Del 和 exon 21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗：

1.EGFR 19del 的患者，优先推荐二代 TKI 阿法替尼和三代 TKI 奥希替尼


（1）与化疗相比，一代 EGFR-TKI 一线治疗带来 PFS 的显著延长，但 OS 均未见获益，而通过-LUX-Lung3 和 LUX-Lung 6 研究，发现阿法替尼是首个在 19del 患者群体中证实相较于化疗，更能带来显著 OS（总生存期）获益的靶向药，特别是在 19 号外显子缺失突变（19del）的亚裔人群中，阿法替尼也取得了总生存期（OS）的获益。且安全性可控。



（2）19del 的肺癌患者在使用 1 代或者 2 代 EGFR-TKI 后更易出现 T790M 突变，大多临床数据表明，相较于「1+3 代」的序贯治疗，「2+3 代」的序贯治疗方案的生存期更长，而且 Del19 患者的获益更大。

2019 年发表于 AntiCancerRes 杂志的一项多中心回顾性研究显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗的 ORR 及疾病控制率（DCR）都显著高于「一代靶向药序贯奥希替尼」治疗组，ORR 分别是 82.9% 和 53.9%，DCR 分别是 91.4% 和 71.1%。此外，GioTag 真实世界研究结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗，Del19 亚裔患者中位 OS 接近 4 年时间。因此，从 RCT 和 RWS 结果我们可以看到，阿法替尼一线治疗的疗效确切。

（3）基于 FLAURA 研究结果，在总人群的 PFS 为 18.9 个月情况下， 19del 突变的 PFS 达到 21.4 个月，而 L858R 突变仅为 14.4 个月。从安全性角度来看，奥希替尼相比第一、二代 EGFR TKI 的不良事件发生率更少，患者更容易接受，耐受性更好。

目前，奥希替尼已在国内上外均已市，最新的 NCCN 指南将其作为 EGFR 突变患者的优先推荐，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南上也列为 I 级推荐。因此，对于 19del 患者，特别是伴脑转移的患者，奥希替尼可以作为优先考虑的选择。

（4）伴有脑转移，首先选择奥希替尼，如果未出现脑转移，对于药物的选择无非是疗效和价格。疗效方面，目前尚无针对二代阿法替尼和三代奥希替尼的头对头的研究，且目前两者皆为共识的优先推荐，所以目前研究数据显示，旗鼓相当。从患者可接受的药物价格方面考虑，目前阿法替尼和奥希替尼都纳入医保，从费用角度考虑奥希替尼每个月的使用费用更低一些。

总之 EGFR 19del 突变伴脑转移患者首选奥希替尼，不伴脑转移患者二代阿法替尼或三代奥希替尼优于一代 TKI。

2、对于 EGFR L858R 突变的患者，优先推荐二代 TKI 达可替尼、一代 TKI 厄洛替尼（特罗凯）+贝伐珠单抗或者埃克替尼（凯美纳）


（1）在 ARCHER 1050 研究中，达可替尼相对于吉非替尼，对于外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 置换两个敏感突变均带来了 PFS 和 OS 的延长。但在 L858R 的亚组分析中，达可替尼组中位 OS 为 32.5 个月，较吉非替尼组的 23.2 个月延长了 9.3 个月，死亡风险下降了 33.5%(HR = 0.665，双侧 P = 0.0203)。



（2）CTONG1509 研究的亚组分析显示，相较于厄洛替尼单药，贝伐单抗联合厄洛替尼（A+T）治疗 21L858R 患者获益似乎更加显著，独立评审 PFS 结果高达 19.5 个月，比 TKI 单药的 9.7 个月延长了近 10 个月，这也是目前抗血管联合 EGFR-TKI 治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。



（3）INCREASE 研究探索了埃克替尼治疗 EGFR21 外显子 L858R 敏感突变加倍剂量及常规剂量以及 EGFR19 外显子敏感突变常规剂量的疗效及安全性。之所以确立埃克替尼加量治疗模式，是因为与其它一代 EGFR-TK 相比，埃克替尼拥有更宽的安全治疗窗。

INCREASE 研究入选了初治的ⅢB～Ⅳ期的 EGFR 19Del 和 EGFR L858R 突变肺癌患者，分为 EGFR 19Del 常规剂量（125 mg，每天 3 次）组，EGFR 21-L858R 突变常规剂量组和 EGFR 21-L858R 突变高剂量组（250 mg，每天 3 次）治疗。

主要研究终点，EGFR 21-L858R 高剂量组的中位 PFS 方面延长了 3.7 月，与 19 外显子突变患者 PFS 获益相当。次要研究终点，EGFR 21-L858R 高剂量组 ORR 显著提高，且未增加 3/4 级不良反应发生率，安全性可耐受。

CNS 亚组疗效分析显示，各亚组获益趋势与整体人群获益趋势一致，基线伴 CNS 患者获益更为显著；基线 CNS L858R 高剂量组患者 PFS 获益显著，与 19-Del 组疗效相当。

INCREASE 研究证实，埃克替尼加量治疗可以作为 EGFR 21-L858R 突变 NSCLC 患者治疗的新标准。

总之，达克替尼、「A+T」模式及 INCREASE 研究中埃克替尼的加量模式其实都是希望能进一步提高或改善 EGFR L858R 患者疗效不佳的问题。达克替尼单药本身并没有完全提升 L858R 突变患者的疗效，且副作用相对较大；「A+T」模式同样存在副作用叠加的问题。

INCREASE 研究希望能够在单药治疗但不明显增加不良反应的基础上进一步提高 EGFR L858R 突变患者的临床疗效，基于此选择了在一代、二代或三代 EGFR-TKI 中治疗安全窗非常好的埃克替尼。最终，INCREASE 研究结果基本达到预期，而且对于脑转移人群的疗效也非常亮眼。

（4）对于 L858R 突变且伴有脑转移的肺癌患者，优先推荐奥希替尼或者凯美纳。对于无脑转移且 21-L858R 突变的肺癌患者，有 3 种方案可选择：

达可替尼、A+T 或者埃克替尼


其中达可替尼的 PFS 不仅优于其他药物，而且是目前唯一具有 OS 获益的 EGFR-TKI；而 A+T 的联合方案相比 TKI 单药可以明显延长 PFS，最高的可达 19.4 个月，成为 L858R 突变患者更为适用的方案，但 A+T 联合方案中，存在的 ≥3 级 AEs 明显增多。

总结


● 对于 EGFR 19del 的肺癌患者，可优先选择阿法替尼和奥希替尼。
● 对于 EGFR L858R 突变的肺癌患者，相对于 A+T，达可替尼或者埃克替尼的费用更低，此外达可替尼目前唯一具有 OS 获益的 EGFR-TKI，所以整体来看，可优先推荐达可替尼。

学习了，谢谢楼主

来自安卓APP客户端