乳腺癌中需要检测靶点的药物--合理用药要点（上）

作者：淼淼

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乳腺癌是女性健康的头号杀手，其治疗涉及手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等多种手段。靶向治疗是指针对肿瘤细胞表面或内部特定的分子靶点，通过特异性结合或干扰其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散，减少对正常细胞的损伤。

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目前，乳腺癌中已经发现并应用了多种靶点和相应的靶向药物，其中最常见和重要的有人表皮生长因子受体2（HER2）、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）等。我们将分上下篇对这些靶点和药物的作用机制、适应证、用法用量、不良反应和注意事项等进行简要介绍，以期为临床医生和患者提供合理用药的参考。上篇将主要介绍HER2和CDK4/6靶点和药物。

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一、HER2靶点和药物

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HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于人表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之一，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等多种信号通路。正常乳腺细胞中，HER2的表达水平较低，但在约15%～20%的乳腺癌患者中，由于基因扩增或过度转录，导致HER2的过度表达或扩增，这些患者通常具有较高的侵袭性、复发率和死亡率，且对内分泌治疗和化疗的敏感性较低。因此，HER2成为乳腺癌治疗的重要靶点之一。

目前，针对HER2靶点的药物主要有以下四种：

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（1）曲妥珠单抗（Trastuzumab）：是一种人源化单克隆抗体，能够与HER2的胞外区结合，阻断其与配体或其他受体的相互作用，从而抑制其下游信号通路，同时也能够诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），促进肿瘤细胞被免疫系统清除。曲妥珠单抗是目前最早也是应用最广泛的HER2靶向药物之一，已经被证实能够显著提高HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），无论是在新辅助、辅助或转移性乳腺癌的治疗中，都有明确的临床获益。

（2）帕妥珠单抗（Pertuzumab）：是一种人源化单克隆抗体，能够与HER2的胞外区不同部位结合，阻断其与另一种EGFR家族成员HER3的异源二聚体形成，从而进一步抑制其下游信号通路，尤其是PI3K/AKT/mTOR通路。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的结合位点互补，因此两者联合使用具有协同作用，能够更有效地阻断HER2信号。帕妥珠单抗已经被证实能够显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，也能够提高HER2阳性早期乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率和无疾病复发生存期（DFS）。

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（3）恩美曲妥珠单抗（Tucatinib）：是一种小分子药物，能够选择性地抑制HER2的胞内区激酶活性，从而阻断其下游信号通路，同时也能够穿透血脑屏障，抑制HER2阳性乳腺癌的脑转移。恩美曲妥珠单抗与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的作用机制不同，因此三者联合使用具有协同作用，能够更有效地阻断HER2信号。恩美曲妥珠单抗已经被证实能够显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，尤其是对于有脑转移的患者，也能够显著延长其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

（4）拉帕替尼（Lapatinib）：是一种口服小分子药物，能够同时抑制HER2和EGFR的酪氨酸激酶活性，从而阻断其下游信号通路，包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路。拉帕替尼能够逆转曲妥珠单抗的耐药性，因此常用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者，与卡培他滨或乐卡他胺联合使用，能够显著延长患者的PFS和OS。

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（5）吡咯替尼（Pyrotinib）：是一种口服小分子药物，能够同时抑制HER2、EGFR和HER4的酪氨酸激酶活性，从而阻断其下游信号通路，包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路。吡咯替尼是国内自主研发的HER2靶向药物，已经被证实能够显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，尤其是对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，与卡培他滨联合使用，能够显著改善其预后。

下面是HER-2靶点药物的用法用量及不良反应汇总：

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二、CDK4/6靶点和药物

CDK4/6是一种能够控制细胞分裂的酶，它可以让细胞从休息状态进入复制状态。CDK4/6需要和另一种蛋白质（周期蛋白D）结合才能发挥作用，而且受到一些抑制因子的限制。CDK4/6的主要功能是激活一种叫做Rb的蛋白质，Rb可以启动细胞复制所需的基因。

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但是在一些乳腺癌患者中，CDK4/6的活性过高，导致细胞不断分裂，形成肿瘤。这可能是因为CDK4/6或者周期蛋白D的基因发生了变化或者增加，或者抑制因子的基因失去了功能。这些患者的肿瘤细胞对于细胞周期的调控失去了敏感性，也对化疗的效果较差。

所以CDK4/6成为了乳腺癌治疗的一个重要靶点。有些药物可以阻止CDK4/6和周期蛋白D的结合，从而抑制它们的活性，让肿瘤细胞停止分裂，甚至死亡。

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目前，针对CDK4/6靶点的药物主要有以下三种：

（1）哌柏西利（Palbociclib）：是一种口服小分子药物，能够选择性抑制CDK4/6的激酶活性，从而阻断RB的磷酸化，抑制E2F的激活，导致肿瘤细胞在G1期停滞，无法进入S期。哌柏西利是目前最早也是最广泛应用的CDK4/6抑制剂之一，已经被证实能够显著提高激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，无论是在内分泌治疗的一线、二线或更晚期，都有明确的临床获益。

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（2）利柏西利（Ribociclib）：作用机制与哌柏西利相似，利柏西利与哌柏西利具有相似的作用机制和临床效果，也已经被证实能显著提高激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，无论是在内分泌治疗的一线或二线，都有明确的临床获益。

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（3）阿贝西利（Abemaciclib）：作用机制同前类似，阿贝西利与哌柏西利和利柏西利相比，具有更强的CDK4抑制活性和更弱的CDK6抑制活性，因此可能对CDK4依赖性较高的肿瘤细胞更有效。阿贝西利也已经被证实能够显著提高激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，无论是在内分泌治疗的一线或二线，还是在单药治疗中，都有明确的临床获益。

以下是CDK4/6靶点药物的用法用量及不良反应汇总：

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下篇文章，我们将继续介绍，PARP、VEGF/VEGFR、PI3K/AKT/mTOR这些靶点和药物的作用机制、适应证、用法用量、不良反应和注意事项等。

参考文献

[1]李雁铭,赵志刚.肿瘤靶向药物研究进展[J].中国药业,2021,30(21):128-134.

[2]孙丽.乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展[J].中国医药科学,2020,10(24):61-64+82.

[3]赵润媛,郑仁林.治疗乳腺癌作用不同靶向药物的研究进展[J].广东化工,2020,47(14):90-92+77.

[4]. Oncology - Breast Cancer; Investigators from TongJi University Report New Data on Breast Cancer (Tumor-targeted Drug and Cpg Delivery System for Phototherapy and Docetaxel-enhanced Immunotherapy With Polarization Toward M1-type Macrophages On Triple Negative Breast ...)[J]. Biotech Week,2019.

[5]Brufsky Adam M.. Bone-Targeted Agents in Early Breast Cancer: Part of Standard Practice?[J]. ONCOLOGY-NEW YORK,2018,32(11).

[6]Jordan , V. Craig. Repurposing Failed Pharmaceuticals as the First Targeted Medicines for the Treatment and Prevention of Breast Cancer[J]. Hamdan Medical Journal,2014,7(3).

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