本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询& z+ ^1 L% S. J, i
一、概述
5 Z7 k V# P/ Q! ~(一)常见的心血管系统疾病
8 Z: t; P5 E, O 1.冠心病
/ n9 i% C) L( a+ C# ?4 E 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
: I: f9 b/ Z% Z" Y 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
; L. m6 S! f! M 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。7 N0 c% o/ Y- v1 s$ M
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
' S" k) G& |8 k. L+ [ 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
/ l( z2 ?& ~. W% p% L. B 2.心肌疾病- l6 Y1 y5 ^- o) k8 y6 w
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊8 ?% `9 w& a }- L' }3 w
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等/ h! C4 N4 m% [2 W! T7 a
 3.心力衰竭, |! z; P% {, s i" v) ]4 _
 急性左心衰:肺水肿
4 O o! @2 v. l 慢性充血性心力衰竭2 e5 j; p1 N6 A7 C9 I
(二)心脏标志物的种类
% \+ ~- K7 K4 a 反应心肌组织损伤的标志物- t4 k$ {6 S2 A! H9 W d% Q: Y
 了解心脏功能的标志物
" D2 S, c4 Q+ A/ X3 i+ s; d# l' { 心血管炎症疾病的标志物
2 i0 `, V( w& S+ Y; L1 @! M
. P6 V( j2 G' k! w) W二、心脏标志物及临床应用6 b- m4 ? W$ e7 _( H0 K
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
3 {; v" n9 N* w2 {1 ]( \1、基本概念. v0 [" v3 f: E, v
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
% T. |# S/ z% i3 f* E. h* d Found only in tissue of interest
: s: N) B7 t0 @( e High gradient allows early detection' t6 I. x! }% o$ w( h5 }
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
) |/ K+ [4 Y/ K 心肌组织损伤标志物的定义
( _' V! l# C4 m' E1 w心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。' m" e4 [- G* f! U
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
6 J! S3 }* _3 o8 J, ~2、心肌损伤标志物的临床应用
* d: a$ N( p# i/ o" e/ S% f8 YⅠ、传统心肌酶谱的评价
' i1 O u6 o% I T6 N% U' w" k: K AST(门冬氨酸转移酶):
. W7 n8 m( p, S% g* \ 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
7 e9 Q1 `- c) }, h3 A 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。: r# P5 B, }+ n" E& `9 {, M
 LDH(乳酸脱氢酶):3 W7 c% Z" ]( R- ]& `: B$ Y
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
1 }4 O! T* j7 v; w: e$ l; b- t LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
) K6 g1 N* _' h1 I6 i ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
% y9 T) m S0 Z3 g- D ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
# T& ?; D7 B. A% R) x+ [ LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:2 ~- |) y" T! P+ T" c
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。. l1 F8 ^3 h2 D m: ^
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
- C( `) l0 g9 n
3 B$ G' |7 R7 ?Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
`: N2 G! I @1 Z CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)4 d9 d+ [ U/ J6 D/ }
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
/ U; `" k1 {% c' lAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。( P; n* Y8 m$ S
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。- i0 Y1 S# z* o7 G8 A
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
* H# F! r/ X8 F5 p4 |6 z在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
, G! ^, l1 v" x0 z8 P# W2 Y CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
. t* ?/ }; e. n/ X( m+ _+ S ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
1 I/ Z; d% @+ ?* } ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
. J, a: ^$ B: ]: w ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
" `* v8 g# F% K6 y) _: o }Ⅱ、肌红蛋白
7 w# z4 G0 z( g肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。7 ]1 @! Q0 i$ g7 d
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 " @ O a, Y0 D, u0 s" ?8 u
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:+ f+ P) p' o& V' c# H/ V! n
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。3 n/ H; B6 w: h, {4 E! {
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。3 Z! V& b: c0 I) E/ K
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
% A0 Z2 ?9 y4 K( N CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为: R# f2 @% B! E; ], W I6 t
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。" g! R0 F) j+ p# l, w& C h: f) M
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
; }9 s1 W; K# A |2 x 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 2 T1 k* \9 G# I
 cTnI、cTnT的优点:
* H* _% l# i1 O8 y3 l0 n 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。8 j" x7 s% Q7 J) U' }) [
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。- z2 f4 r4 d) |9 Q( A
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。$ F# r$ U# r6 L6 _' i
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
8 O' w: p- _* X4 I9 d2 Q+ I cTnI、cTnT的缺点:& @) w X$ D2 H( u; a3 F. m
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。) u9 R$ M+ \7 c& A0 o1 T9 e+ X
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
' j% p' N9 P2 T% UⅣ、研究中的新标志物
( W/ H+ V. _4 @- _) M——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
: \3 @: P( a( C$ s2 h5 S9 P0 R) UFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 4 `$ |; b- S' Z1 m0 b4 X
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。1 x- S, g) ]) H/ k
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
" n( c4 W$ W/ }2 H; T; n——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
' u, p! h! ]2 B f' s 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
# t( O% X* a5 R) p" ~$ q& D生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
, p! S. g& {2 V5 u临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
7 F, t$ j$ K, i/ Q, n- FⅣ、研究中的其它新标志物, O7 N5 e4 C, `/ @; d) e
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。& u2 N. \ d5 R/ N2 w! N
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。 f3 H7 k& Y; b1 m6 j( p
2、心肌损伤标志物的临床应用. i- D/ }# E( P7 t
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则7 g! r" m( ]2 w) D# Z/ v
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。9 K1 Z7 ~2 k- E. _9 I1 ^
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。) I3 X- v7 z" i( \/ z
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
- H6 P2 q6 `2 }: M2 V ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。8 o. E* t! {; q5 ~) J. J) n+ u
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
+ ]) V+ S* P% Q* L/ F1 j7 v ^ ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。/ T. b5 C( K+ e7 S" J: w
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
2 R" w8 b) J) @+ \, m 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。; [- ?% r6 c5 V Q* Q
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
, ~5 c# w6 F( w4 s7 }(二)了解心脏功能的标志物
4 z3 V# w2 J5 O" s6 G/ J* q3 K 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能3 J q9 M2 k& K7 [* R Y
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
& Y0 _3 E7 Q: \4 h( a$ Q6 P 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 ) h w! K9 z( w7 Q3 x p; v" @6 {) X
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。8 _% K. h& r, m$ K
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。3 g+ v, h0 \6 q) J
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
$ [" V: i+ v5 y' Y+ D 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
1 ~) l/ B7 P7 d; `2 ]% ~! K" J 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 : z+ z" f! k# f) h
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 . S. @' G F9 m/ L
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
/ e9 y+ R1 M$ x6 `6 }2 W (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
7 ~* ^7 |& ^$ B2 L2 ]# [ (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。& Z: e$ I7 K4 U
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
& S5 X, Z5 l9 q; _. q/ n! i9 Y 临床应用注意:
c- J1 b1 O5 {7 V0 \7 C+ r3 ?1 {, V$ u 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。* f, D4 |7 J8 i1 Q0 a% N6 f; i, @
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
9 h) v/ `# |* u1 n/ R! Q; _(三)心血管炎症疾病的标志物
7 j2 f) Z& W. D+ V$ G 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。3 e5 ?3 ^2 A$ X$ y9 K
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。- Q8 L5 w' j0 _
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
: p# N j7 S: X# g+ X& F 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
! n, x6 ^$ d/ B$ F+ \6 L CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;+ s* l# g) f- F: U& z6 ^% m
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;8 L' d' T! w) e' d& R
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
0 \. {9 }$ K8 j6 f* Z超敏CRP(hs-CRP):; Q, y* v& a# p% H$ S% m
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
/ B# p2 B+ l; E 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
, L6 p! k' H: ]) { hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。5 N$ H' L' Z( ?1 t
 超敏CRP(hs-CRP):5 G7 ?" }, z% B3 A. H
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 n+ @7 K& K! ^6 A# X- B% ~0 K
三、临床应用咨询$ y7 F! {' ^9 H1 F
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
; D1 X! F: Y' |2 Y9 k2 o) X 技术的原因!- n" X8 x, Y: @
 临床意义的原因!3 B( r) H; d8 S k
 2、CKMB>CK?1 ` n: f/ K8 @/ ^
 技术的原因!* p5 Q; W, z3 X" y2 z
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。" n( x0 B% s6 Y& x' I9 t
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB & L- K4 H4 t5 p3 C- J5 M7 x, X
 CKMB=CK-B×2, h8 Y( i1 r2 U+ W
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。1 W7 Z% a) n; }) D* w5 j
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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