本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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- ~# m& F Z, O1 [心脏标志物的分类及临床应用咨询; Z5 ^* ~0 ?8 m4 P6 C R3 K
一、概述
. k6 n8 O) g/ z; l5 I; ](一)常见的心血管系统疾病
* ^" y# q4 w. }; {& T 1.冠心病
* |2 E* |* @& q1 V( t 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.4 y# D6 x: f# }' `* t
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
/ [+ B& x/ p" H# e! @ 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
l9 q3 z, m* K+ e4 L- A# ~3 { 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。/ l5 ]# \, j5 n% t! t0 j# f
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
) R; \; n. ?4 ^( a7 z5 E2 H7 w 2.心肌疾病
+ y( r, P; U& ]$ Q9 V7 l 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
0 L+ u; U7 b% Y2 x5 h! U9 l( { 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
: I& w3 N! }3 o0 B! h7 e, b 3.心力衰竭0 Z/ D0 ~0 Q% D d
 急性左心衰:肺水肿
$ Y7 n `: ^& L& \1 q( X 慢性充血性心力衰竭
1 e* A- v L+ I# D+ A(二)心脏标志物的种类0 F) M2 v6 q) f
 反应心肌组织损伤的标志物# `9 l* |- a+ C+ Y3 D: J
 了解心脏功能的标志物
& s& l2 p- b3 O* b- q 心血管炎症疾病的标志物
0 A# |$ X! T* O6 J4 t+ S3 F
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二、心脏标志物及临床应用
* n* u+ U9 N' n/ o/ K (一)反应心肌组织损伤的标志物. ^! z- N2 }8 `; {+ w
1、基本概念
2 a1 F9 [. R+ e& @; H$ _ 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)! I# ]# Y. A# y& A1 c% G; l
 Found only in tissue of interest3 c' g* g6 W' z' k
 High gradient allows early detection
2 ^9 ^& Y, l5 x) ?) d3 [7 t Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease& M d( e$ } w2 }
 心肌组织损伤标志物的定义
5 e7 o% c$ c; G- l' A6 s心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。0 U5 o9 D% ]3 s0 Z) W, \
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
$ j. q# Q( F+ S6 M4 Q d2、心肌损伤标志物的临床应用
4 [) b3 l) {% w4 `* Q$ _* _7 KⅠ、传统心肌酶谱的评价4 x; J8 J* s1 A/ k* E( g+ n
 AST(门冬氨酸转移酶):
- J- `: g u7 ~$ { 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。+ `+ A2 F, Y* o/ J( Z" M0 F0 b
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。 ~) ]& `9 L& q9 F) k& r( Z( L
 LDH(乳酸脱氢酶):
) K- ?% C: e$ ?, A2 g* W9 V 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
8 z, _) u# a) X) p( L' W9 B LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
' E( I/ l0 n5 m# A; B ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。8 |3 h6 J9 S) o. }* }! A
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。6 f# P& a% Y- a5 ?) C) A# N% s
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:9 N% P# X6 X% |. e/ \4 X
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
' ]& J! N$ `1 |( L# } 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
0 C6 f8 |: J3 H; M/ ~% x2 |
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Ⅰ、传统心肌酶谱的评价. a; b& U( H7 s( b; \- v* S
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
9 y9 T8 A' E g) L! oCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。! U) }4 G) q, D& I! f. l/ ?
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
1 b B3 X T* U! r$ yCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。% [8 v4 y. i: M! y9 ^5 K+ Q
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
' H- w( s( T! C |在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。) N- a( \, y5 s% O/ i
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:; r- \# R- n7 j4 n+ @. L9 E+ }$ F5 X
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
8 s5 f: b7 t3 l! n4 Q* f ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。9 N4 F( K& Y5 a* W) D
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。0 J" v+ P6 y( Z ?
Ⅱ、肌红蛋白% I% T5 Y Q' Q1 R U. J
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。! S1 t1 F- {* o6 b) K4 a4 r; |
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 / z* N: M5 r* p: p8 ^. Y" V' ^6 D! k2 g
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:- n% x! a) j1 v: b5 B' z
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
0 S. A" I" U8 g6 f0 ]; A②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
+ m% B r) X2 F& _Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
* i8 U/ D* h/ } CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:3 }3 Y9 ` b3 |; x% R W- Q" @3 L
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
) A" J; m' _& k! w 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
' p6 C# F( G1 ?: ^ 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 Y- L. J5 k) a8 K/ r, y) T
 cTnI、cTnT的优点:9 b* `' ^# B; D% B
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
) V9 _5 _1 n4 _( n8 _5 _$ U 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。2 J% t" a9 \% y1 t$ l1 ]$ ~8 d
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。* F9 w" i. z- I8 J4 Y
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。- d0 E& Q1 B3 p4 x* ^, e1 v5 F
 cTnI、cTnT的缺点:
5 Y4 j, X* W$ P, {% V 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。& }2 H0 e9 t9 s! f9 B( \2 O
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 ! _: E$ r7 r/ p2 [, t
Ⅳ、研究中的新标志物
) p, y: P! `3 [( C E. ~. {——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) . k5 ~8 O6 |" E7 X. v
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 5 T! r3 Y* }* E8 y. t
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
; B7 N+ r5 Z0 ^! L1 V为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。0 Y {% C( G9 b$ F
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
8 ]7 \$ @3 w$ F/ w4 L. ]4 P3 O 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。! {0 W1 N3 P% L8 ], z7 \
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
2 F* b" m, [; |$ ^1 d临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
0 z2 u' o4 B( ~& K1 n UⅣ、研究中的其它新标志物
# \, ]% V) M0 z8 {4 N& b; Y 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
0 q2 g: O1 J3 B5 P4 v8 P 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
% x7 Q5 Q6 s6 o2 ]2、心肌损伤标志物的临床应用2 a4 l% ^* K6 b! z% [
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则' h, O$ \+ A; }' w% e" L
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。$ A' {7 p" v4 `) O
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
# v' L2 ~4 t, B: Y3 j9 z Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死4 H8 E2 n$ G0 w8 R A% p
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
$ t3 q9 _. X& k# G4 C( V4 z 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。) I' l8 J, P0 N3 p
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。& c, ?3 ^: ~! J( b
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
9 O! b- j) S# d. p/ V 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
- A6 P8 s1 W, Q! J* j2 ^$ _ ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。3 V/ c% S: f3 W, d/ H. G* b. q
(二)了解心脏功能的标志物( ^2 Y0 q- R1 g$ v4 T
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
b, P! C# j! _2 ^ 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
9 K- x/ f. a- W6 M% _9 Y 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
$ a" J$ q; X# y8 Y! y' F 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。) J' M. F/ }6 ]6 ^+ y
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
" `0 @" T3 G& A2 ], E7 r# D BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
7 g. D$ U3 n) ~) V/ J 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
0 O5 d1 @8 A& a5 U1 G 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 5 n4 C) R R3 l2 O3 @
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 2 `6 X4 N' b( g2 ]: g
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:' H) Y- Q2 `- z2 V4 P
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
0 T- R" W. {1 B7 B7 H4 r (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。4 r7 Q s: x0 _2 y6 p/ G5 \ u; R
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
' K: [/ ]/ a+ `; ~2 d/ {/ k 临床应用注意:
+ C) Y* B/ J$ A, d+ h6 e4 d 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
' y6 B/ N6 x0 z1 f BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 * H6 Y \6 e/ Y! D7 T+ r/ D1 z8 g
(三)心血管炎症疾病的标志物7 S9 e1 ]8 Q, b0 i3 L& X
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。3 D6 z; c- ~ F b3 K2 t
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。" s" q( U! k1 |# t, m: ^3 K
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
. e( U3 n3 C! A. Y" X- o 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;( N' y& R e) M6 T: y9 _
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
6 Z( }1 v; r/ t8 V) Q CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;' a) K4 J/ D% u8 b; I- `
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
& G( c u" E" G5 ^* k2 Q6 q: ]超敏CRP(hs-CRP):
- K0 l) r. p5 x2 s 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。" p2 ?7 \& U8 `. X
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。6 k: \( F1 @7 G" _0 c
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
$ x0 @6 D/ w4 C: z6 g7 I 超敏CRP(hs-CRP):) X0 A9 a" v. C9 J; G
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 $ t# \4 A& J7 L
三、临床应用咨询/ |) | Z$ ~5 G7 S6 o5 E0 \( F3 B
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
* i; u$ u6 I: @; F0 I, e 技术的原因!
# o' f5 I! {" |; e0 r 临床意义的原因!8 X/ W) f* {+ K# U m7 w z
 2、CKMB>CK?
1 R) W8 ~- S0 H# F; ?( `3 p0 J 技术的原因!
5 w4 q- _' l$ R 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
8 X" L t& `# Z' ?' }8 @ 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 9 |0 B: C- Z9 q8 k
 CKMB=CK-B×2
" W; x; Q8 r+ [3 ?) b2 ` 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
. e0 W& q* f( x7 I 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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