本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 1 e: v( a6 p1 O
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心脏标志物的分类及临床应用咨询# r8 Y+ [$ j. V3 d; X- z
一、概述# z$ F4 ~( U- v$ E- D
(一)常见的心血管系统疾病8 i' m. I# N( N& d7 \
 1.冠心病7 f. u; K4 C9 ?" O+ n$ j8 |
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.& F! g4 b# U* h7 x# h5 w5 J; e
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死3 l8 T8 s" p/ z; E, ]6 ?
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。 v2 n: A2 K5 |2 f& \+ \
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
3 W5 ]7 B$ _- @- ]0 z 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。8 a/ f$ _9 m- f3 B: A0 L+ n
 2.心肌疾病
( e+ J! h% @+ [$ l1 Y2 Y# | 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
X' K: R$ w) [0 z8 F {# ] 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
) R N5 x8 M( z1 ^ 3.心力衰竭
2 [: H# ?, Z8 I/ e 急性左心衰:肺水肿
3 i' B+ D/ N, k( ~+ x 慢性充血性心力衰竭2 N: x3 W( i% V) W4 n8 P
(二)心脏标志物的种类" X0 H9 Z4 }( |2 g, a! B Z
 反应心肌组织损伤的标志物
+ J- y; C6 z# P" V( r3 F G! z+ X 了解心脏功能的标志物
, X9 ^) s" E1 `) Q8 Z 心血管炎症疾病的标志物
( d& K- G0 p- E5 }3 h$ m
: M0 `6 T/ z$ p- L0 a: C5 v& b+ Q
二、心脏标志物及临床应用. {; n( E4 B* C G' l. z
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
, Y2 W! }7 s# R% o( |" j1、基本概念 R4 F" D4 [( ?5 Q& Y5 H/ c
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)/ [+ Y, ~/ ^: \! k6 {' E
 Found only in tissue of interest+ ?& p3 n. ` T) g: p. e/ H9 q6 W" ?
 High gradient allows early detection, n. w4 v1 p8 J# I: Z
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease# d7 W; j4 _+ Z6 Z" W5 Q4 R$ a
 心肌组织损伤标志物的定义& t2 j+ T* h0 ]( u' M0 ~: ]1 k M
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。: Z( q, Z7 J3 K8 v# W
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
/ K5 `) W$ q3 y& H/ ~6 i( a ]2、心肌损伤标志物的临床应用' U# b! x# Z5 A' O. U
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
2 n: ^, ^9 _* U AST(门冬氨酸转移酶):/ a" _ m. c9 T7 W) J
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
' k0 \) h) ~! c1 u* L: |- J% _% Y 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。+ _/ u `4 j" |8 ~8 Y7 W; m
 LDH(乳酸脱氢酶):
3 r& _9 H' i9 @% L 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 3 p, B1 `. R5 r
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:' p6 @0 ~+ y8 b2 D
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
8 \2 W/ Q. b9 y7 m. A ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
; U" e/ j7 H; {. u9 b9 Q% H LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
" f8 Z5 _4 E# L- T) ~5 z L1 | ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
6 C" Q$ [1 w- E8 t8 o 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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7 t M+ B$ n8 A4 ]4 ^Ⅰ、传统心肌酶谱的评价, n7 F2 U1 L/ H3 u
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
3 ^5 \: I: {; ]5 c. f) tCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。( a% t( V, H- _# V# o; r
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。/ c- m7 C' E7 ?
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
. C# J) V0 L x2 `* n在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
8 `7 ?3 O r9 F% n在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。, U4 S( o7 [- q4 _* k
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:0 d2 T, s4 O! K
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。, X z7 q9 E. j( B
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
4 x" o9 e8 N6 M ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
* ^' q C4 T" s" @7 ~) zⅡ、肌红蛋白$ g, f) R4 T) D! `
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。9 i6 c0 t/ ?- m) `+ ~7 C9 h, ~5 E
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 , l: o# ~+ {7 E- T! |6 ^
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:0 ?; Z% e! E! b
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。( i# Y/ P* e( Q0 x
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
% w' ]. Q3 I( e/ LⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位" N* ?" D w. t
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
5 h+ _3 j' i( S% Z, n Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
, n6 d' v$ Q( f9 z 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
% O( ]& @9 ^; J8 ~2 t1 p4 Z 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 - P, E: V" t3 f8 D S: p" v% D& h
 cTnI、cTnT的优点:
9 J$ }0 o2 s9 {7 v" | 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。" e* T7 @' S2 p6 V8 [
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。. I% l6 i) u# X, z- _% r: d
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
6 v' d* G4 E5 E: j0 c: A 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
( D' \) c( a4 S9 _3 H cTnI、cTnT的缺点:3 V5 d# r( D9 G9 M& S
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
: Y2 O% R, U# u1 \+ H" s5 J 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
8 V# G' x4 \2 h7 P6 c* CⅣ、研究中的新标志物+ b3 `) g; ?. v# g6 c* C
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
: Z' L( N- M& H1 YFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
6 u, h4 x# X7 DFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。) l9 x& `5 I' k. f# L) j s
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
q* o# k3 J: E5 @) U——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
, L' j( J4 I" t& C( D9 J 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。/ a S p- D0 G7 D
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。4 t7 u) W9 H( f
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
3 p M* I+ l: }" |0 ]) lⅣ、研究中的其它新标志物
2 \; }! n6 X. R e* H 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。; k u$ ^# L* i K: C$ t
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。$ `7 z' ]+ r- S( {- b5 B
2、心肌损伤标志物的临床应用
9 x6 e: z& Y; ^) }0 [( U Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则% \+ ~- Z, c. c; H1 U1 e; q
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
$ ?- G4 {6 R. H2 G5 b5 f6 \ ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
6 M1 q* L; a- M5 R; R1 q1 U Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
# L9 t* o6 b" S+ ^ ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。1 w& h2 m6 L6 Y% t. g# h9 [$ S
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。) V: R0 W. }9 Y
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
$ q: ~. f$ @2 H4 A0 t! M# q 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
, B6 i }5 R' O3 @* m' Z. |7 |3 U 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
. C* u( w# s" c5 O& z ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
+ l- P- l/ l( f B1 w U(二)了解心脏功能的标志物
) H6 s- K1 `+ M/ r 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
/ F2 E* C4 ^' @8 c 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
, B: H' z7 j2 F5 }1 b/ s 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 : t" J$ z. H' B% W
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。$ V5 A& o8 s3 \0 j
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。1 o1 V( L5 c. f
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
) v' M v0 s0 I' k! I0 s2 X 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
' |5 y% ~; I# m 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
) h' W6 n5 K' W! \9 u4 N& j 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
" P, r: j6 m" t9 m7 z% p: y* a BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
" y$ u2 d8 _. | `! q (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
( ^+ v+ D/ ~* n# c4 O (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。2 B) R* g3 ?! a3 c. E- y
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。4 i p3 _1 Z0 _. I* N+ ]
 临床应用注意:
9 n9 T3 X" \- V, Q, K5 m 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
7 p& M/ C6 x' i; S1 A. H3 G4 Y$ q3 D2 a BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 - B/ O5 e: i8 p% ]2 V! R6 N) Q/ {( ~
(三)心血管炎症疾病的标志物& L+ {+ w t! z) W% V
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
- d( S/ q3 Q7 \) @& o 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
. {* V" N% }3 o+ r3 ]7 m- }4 jCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
+ T4 C2 z. ?- g1 J ~0 h 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
( D/ M( [' V8 b2 ^5 h# w* ^4 ~ CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
V3 Z8 E g; d) r; @ c& j CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
- A2 e6 J6 H% p 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
, s# f" E; ?9 e超敏CRP(hs-CRP):
+ s) b7 p. G' _& ` 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
( E! `+ V) J) J' Q 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
( ^$ Z3 F* A: Y3 O) Q hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。) }2 R3 Q! X5 v, E2 \' P
 超敏CRP(hs-CRP):( V0 C# H+ P+ b2 J
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
' Q) r- l" V3 p! |) F三、临床应用咨询
: j5 `# {5 c! @. `: | 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
" a. Q3 X3 ~' L8 `4 i% s 技术的原因!
5 x! X/ l$ B. ] i" e 临床意义的原因!" @6 [, R P v, Z
 2、CKMB>CK?6 O. p& L: z# j" j6 T: c
 技术的原因!
2 a( w( X- W* u" \; t5 M 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
' z1 b" |) {7 m# y* N, x- z/ n+ F 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
3 A5 B" w, u( H/ n/ [# Y CKMB=CK-B×2
- V" q0 I) t, t; f 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
9 D1 b4 h h8 Q1 c1 g 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)% `0 T" q: S I( X: b; j4 z
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