本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
, T4 a1 Z: c! T' f+ \! Q. N
, i2 u2 O9 C$ f7 G心脏标志物的分类及临床应用咨询
( ^( F; P, |- j* Q; }8 b4 S一、概述
: w$ \* @9 H+ o$ @6 v6 i(一)常见的心血管系统疾病8 G; n" m7 y, C8 p" e
 1.冠心病
$ P1 a+ |& Y3 I/ z 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
: O. C9 U4 q( _0 Q 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死/ O1 h( N, E2 ~8 ~' ~: W' d
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。) F: a, C/ o+ m! Q3 S) V% l1 ^
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。- d; c2 x7 O4 v/ j2 G; B5 f$ X
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。- l5 S' i, s! K( |
 2.心肌疾病$ H1 L9 x% ?7 K& x
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
3 Q5 {" S5 H# o- \# {0 g5 I" J: J 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
% a) D+ j) p; S, q$ s/ F 3.心力衰竭
' R- e4 I3 g9 M' [8 [ 急性左心衰:肺水肿1 r5 ^" B6 t: q8 T/ l L
 慢性充血性心力衰竭/ }1 J h' l# U" m, o# ~, n4 E
(二)心脏标志物的种类* W- K( w; C* ]& G9 T7 _' o
 反应心肌组织损伤的标志物3 n* Y/ N+ f2 S5 m. t
 了解心脏功能的标志物! E- k+ V' i9 k0 z- {
 心血管炎症疾病的标志物
& T' b: W: J U
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二、心脏标志物及临床应用
9 \5 P7 i8 Q6 c( ~4 f { (一)反应心肌组织损伤的标志物
( v3 {6 Z/ l" o% \# `) P6 t1、基本概念
) N4 ^& o9 f& c 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
u. g2 g" g- q9 F Found only in tissue of interest
2 `! R1 x1 v5 M! v) m6 c2 [1 J! E9 X High gradient allows early detection
: X1 o) M8 f$ \7 [: `1 B Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease) p' x+ ~6 M) m: }- G$ o
 心肌组织损伤标志物的定义$ k8 e6 G: ^& x
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。1 ^ p/ S3 q Q! i
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 d: o9 J5 g1 [3 x
2、心肌损伤标志物的临床应用
' o* Z# n# R d' Q) aⅠ、传统心肌酶谱的评价8 S! h+ e! M6 i) d& V2 h. e
 AST(门冬氨酸转移酶): r$ F+ S# k: n( b% R
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。# }/ |4 n: r; S! P2 Z4 u0 I# K) m
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
* L! ~* `, L9 U0 W7 t# { LDH(乳酸脱氢酶):% a3 V: l+ }5 a% A9 a
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
8 q3 b, v# u$ }4 C2 @ LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:4 E6 } m$ S) i
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
+ W( k O- {9 A ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。, H+ V& H2 W. @5 q' A: c
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:" k. j8 P, m! f c& U
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。+ M- j+ C2 |' v e
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。; @4 G2 F; I+ T3 e' V |
( m9 N0 k" ]( T' J
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价 J7 C* t. J& s* W: N0 n; y- f
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
% R8 Z- {$ z8 P. G( {) ^' ICK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。1 O. X* o' A; M p4 O1 s% ^( M. z
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
$ v+ F! y. e8 m7 F7 hCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
4 v/ m: c1 `5 ~ w2 ~+ h1 Q$ C在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 ! ]- G5 x! w4 [/ w
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。. [% O9 F3 F3 x) f
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:: j) E$ Q) Z3 r& `( E+ S6 f; o
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
, I2 n0 ^, H: i3 M9 U- T ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
+ K% f/ U$ \8 A. `+ o# p$ T ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。: e" @1 |" b* I. M, u+ P
Ⅱ、肌红蛋白
: ^& P7 W+ I# n肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
* ?* B# o7 c& W; x3 @( t3 ~+ l在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
( L" w( `1 ]" X- Z' j$ J- |5 UMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
# u b! W- F5 e e$ Q* v+ \( G①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。) s' z; j/ c/ v7 ?
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
) S2 i' r4 k+ jⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位& a1 s# l( ~4 Y
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:$ R ]6 T5 v& Y7 U4 S
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。! ~1 R7 h7 Z: T* o- y7 f# C1 _
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。8 a0 m S4 I6 w& r, K& K5 s
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
) p$ w/ r# w' j$ H6 L, F' X cTnI、cTnT的优点:
$ I5 J, N R, a* O- f7 Z5 l6 a 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。( E- |4 h$ Q0 {- Q$ H: l
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
9 Q9 O5 a- a# h9 k 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。$ n$ I5 Q! M" q- L( X b
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
) R& R6 F# y5 q U- i cTnI、cTnT的缺点:
* \5 V6 K1 w+ c0 p( z' N: ]# F 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
2 a4 L- w2 r& G5 Z; U! j' @ 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 ! a2 I3 \6 h' ?& p
Ⅳ、研究中的新标志物6 b0 [3 W0 C, Q& S; j
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
* S+ q* {1 n+ s4 f# N! n9 y8 _6 IFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 + S5 N+ |( k# B& u- K/ o; H
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
2 E3 `# c. d! O: [3 \: v& V为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。% t9 b8 Q( Y+ X7 V+ l# U& g
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
( s! [4 {! q& M- x! E- b, m( u/ c 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。$ d, `0 T {. b* I6 X( Z5 @( a
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。9 D" V. O Z. i4 W
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
/ {, |" c9 b: _" M( jⅣ、研究中的其它新标志物
1 e# M0 z$ q- Z2 S# i 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。6 [5 L, _, c0 J% g1 l6 b, H
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
) i/ y% r! p+ F* W# `2、心肌损伤标志物的临床应用4 v+ ^" u% c( `* T
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
7 m, u" E4 f- F& u% r$ z ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
$ H! y6 @ M7 Q/ J! t, d; M2 H ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。& Y/ z4 {$ \" N
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死6 s+ m; { Y ~" Y0 W' }
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
, p8 S! N7 ]4 N+ ] [) F l 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
5 X( V# t' S! o2 M8 W8 b ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
1 \. w/ a/ p0 R' P8 {% j 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
. x% h) k% A" i# @9 U6 h: b 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。) ~; u9 O) u: Z' Y* U
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。' O+ c& O) w( E3 L% N/ t
(二)了解心脏功能的标志物
# I# g' B, i% g. K5 w' c V 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
4 ^' w% y' S7 a% m @3 _. Y4 ` 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
/ I1 h; b$ V# T8 K$ W, J" d' O 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 ' i: [# ~0 \( U1 {* v
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
( [5 A B) ` S9 v* ? BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
- d+ e5 f# l# ^: N. i# p+ [ BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
5 k ^0 {2 |( _. Q 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
# Z3 {2 k- B7 w4 w( S6 D 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
9 t# y9 n& A; k9 R% z3 Y% W7 ~ 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 8 y2 i( v; \# G- V7 ^0 @ @. a; n
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:7 J+ v4 G0 L2 n5 ^
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
$ c0 O% |9 ?7 M7 F- ~- p4 P3 I (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
; P+ h% e5 t0 ?' V; S (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
# Y4 G z2 X! X; B- E" \1 c 临床应用注意:
3 G8 W, ?" J9 |9 e8 r m$ I 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。 s) i. f; z3 r
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 " G/ N; Z1 M0 J7 ^
(三)心血管炎症疾病的标志物
9 J# r3 K" ^/ N) k& M 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。& M+ F {& l5 g* ~8 |! ~
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。$ @3 T, L& R% g
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;' r+ V( x/ I: z- u$ K
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切; ?0 f G; J1 x7 H; r. ~
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;& [$ H( X% k4 O8 C5 a9 D# U3 |
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;# _0 ^. j9 w# z2 F
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。. N2 r) V( z" c* M& g9 f' k) A- Y
超敏CRP(hs-CRP):
& u! i- B" r$ [8 n3 d 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。 R' z2 y2 Z# c8 k) i4 C
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
+ { I; k9 e4 K hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
6 T4 e( D: W1 W) w 超敏CRP(hs-CRP):
# P* }7 N& n& a- P5 _% c& L% t: M 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 ' Z5 U2 h0 r5 A) f/ }4 q; h
三、临床应用咨询 S6 e. e$ m+ n0 N/ Z9 E. {8 _
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?, T) H% j: ]8 s8 e9 h) s& A4 i
 技术的原因!$ }+ l/ a8 i) U' x7 V# z6 Q
 临床意义的原因!
! T7 v2 o3 z) o) H: ] 2、CKMB>CK?
9 `, f1 ]5 ~/ w$ I/ ^6 u 技术的原因!
8 N4 [ j# m( L4 ? ~0 h+ F 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。4 G5 I: @9 d. F8 ~: a
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 8 [& n1 m$ ?! m; p
 CKMB=CK-B×2
# e' O" f# n+ h6 j/ b6 w8 d' t% G6 S 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。3 [1 v2 I5 a9 e7 y" @
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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