科学助力围手术期ALK患者的长生存——学习笔记

科学助力围手术期ALK患者的长生存——钟文昭教授、江本元教授、张潮博士直播讲座

直播链接：
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钟文昭教授： 广东省人民医院
周二下午 东川门诊406-2
周四下午 东川三期肺癌多学科门诊228

江本元教授：广东省人民医院
周二上午 科教楼9楼8室
周四上午 东川门诊402-2


一、        什么叫围手术期？什么叫辅助治疗和新辅助治疗？
早期发现、根治切除是肺癌中很重要的治疗手段。根据TNM分期来治疗。I期肺癌手术为主，II-III期肺癌多学科综合治疗为主，早中期肺癌都是有机会根治的，IV期肺癌用药为主很难完全根治。早期肿瘤切除后，由于肿瘤可能在很早期就已经向血液中释放了一些癌细胞和微转移灶，导致即使肉眼完全切除了也有可能会复发，因此就需要围手术期的治疗。围手术期治疗包括两部分，一部分是术后治疗，也就是手术切除后再用药物清除血液中潜在的转移病灶；另一部分是术前治疗也就是新辅助治疗，比如部分局部晚期的肿瘤很难一次性切干净，可以先用药物让病灶缩小同时清除血液里的癌细胞然后再做手术，就可以切得更干净复发率更低。

ALK突变的肺癌有三个特点：
1，        患者中年轻人比较多，其他肺癌的中位年龄一般超过60岁了，ALK肺癌的中位年龄在50岁左右，甚至很多二三十岁的患者。
2，        ALK突变肺癌的生长速度很快侵袭性很强，很难在早期筛查中发现，因为年轻患者发现肺部结节后，由于年龄比较小又是实性的圆形不典型病灶，一般都建议随访，随访一段时间就很容易发展成中晚期，因此ALK突变肺癌是需要高度警惕的。
3，        ALK突变被称作黄金突变，ALK抑制剂从一代的克唑替尼到二代阿来替尼再到三代的洛拉替尼等等，效果都很好用药以后病灶缩减的特别快，通过药物治疗和多学科治疗以后往往会获得很长的生存期，所以称之为钻石突变。

二、        ALK突变的患者术后复发概率是否会更大？ALK阳性的患者在手术上跟其他突变的患者是否有区别？作为家属和患者我们能够配合医生做些什么呢？
决定复发概率的很重要的一个因素就是分期，现在很多体检的时候就会发现磨玻璃结节，像这种很早期的患者术后复发风险还是很低的。II期或者III期的术后复发概率相对来说会高一些。所以最重要是要先看分期，不能只说ALK突变患者复发概率高。

三、        ALINA研究显示ALK阳性患者术后辅助阿来替尼取得了很好的效果，请结合ALINA研究谈一谈，ALK阳性患者早期治疗现状如何？ALINA研究能够给患者带来什么样的治疗意义？什么样的患者适合术后做阿来替尼辅助？
ALINA研究公布了大三期的实验数据，实验内容是针对早期1B期到3A期的人群接受完全性切除手术以后采用阿来替尼进行术后辅助，比传统术后辅助3-4个周期的化疗有显著的DFS（无病生存期）的改善，目前OS（总生存期）数据不太成熟，但是从DFS明显获益的优势来看，对于中早期ALK阳性患者接受根治性手术之后可以采用辅助阿来替尼治疗。
既往研究显示ALK突变患者相比同期的EGFR突变患者或其他突变的患者，术后复发风险会更高。从ALK突变的生物学行为来看，既往数据显示ALK阳性肿瘤相比其他驱动基因的肿瘤，具有更高的初始合并脑转移的概率，或者治疗过程中更容易发生脑转移。
因此无论早期还是晚期，ALK患者及早的进行系统治疗联合局部治疗，可能会带来更长久的获益情况。
ALINA研究设计的是基于第7版肺癌分期表，术后辅助阿来替尼主要用于1B-3A期（第7版分期表）的患者，如果按照目前最新的第8版肺癌分期表来看，那就主要用于2A期到3B期的患者，接受了完全切除术后可以用阿来替尼辅助治疗，辅助周期为2年。

四、        ALK突变患者应该在什么时间点进行术后辅助呢？
目前ALINA研究还没有正式的发表，现在是参考ADAURA研究中针对EGFR突变的患者术后辅助奥希替尼的实验情况，这个研究中手术切除后如果不做化疗的话，在手术结束后不超过10周（3个月以内）接受奥希替尼辅助治疗。同时之前也有研究显示，如果术后超过三个月再进行辅助化疗的话，对降低复发率就没有明显的效果。
  结合以上两个数据结果来看，目前对于ALK阳性患者手术后需要辅助阿来替尼的，最好是术后2周或者一个月左右就开始辅助阿来替尼（也需要考虑术后身体恢复时间）最晚不要超过三个月。
  ALK突变的患者占比不高，在整个肺癌人群中占比大概是6%-7%左右，早期中比例更少，就是因为有时间窗，ALK突变患者很难在早期就发现。
  ALINA是全球多中心的研究，其中大概一半的患者是亚洲病人，纳入的实验对象是1B-3A期（第7版分期表）的患者，这部分病人是术后发现的ALK阳性，实验又是随机对照研究，这个医学证据是目前级别最高的证据。这部分患者肉眼可见的病灶已经完全切除了，血液中是否有病灶不清楚，进行术后两年的阿来替尼辅助，跟术后化疗相比，复发风险降低了76%，是很显著的效果，降低复发风险以后是否可以延长总生存期还需要后面更多的数据。这是这个研究的初步结果。
  ADAURA研究中实验设计是EGFR突变患者术后先做化疗，再随机对照一组吃药一组不吃。但是ALINA研究是术后同步一组吃药一组化疗，ALK阳性是复发的高危因素，有的还有淋巴结转移等高危因素，ALK突变患者术后是直接上靶向还是先化疗再上靶向目前还有争议。ALINA研究中化疗组中位时间是41个月，会不会化疗对ALK突变患者也有作用还需要继续地探索。
  大部分ALK突变患者发现的时候就已经是局部晚期了，就可以进行新辅助治疗，也就是先用药物把病灶缩小，把3期或者4期逆转为早期甚至完全清除，然后再进行手术或者放疗，在以后也可能成为一种治疗方式，使晚期患者也获得治愈机会。因为肿瘤存在肿瘤异质性，用单一的药物可能不能完全杀灭肿瘤细胞，晚期患者在全身系统治疗控制良好的情况下加上局部治疗手段比如手术等，有可能增加治愈机会或者延缓耐药。
  对于3期或者4期的患者，一些研究表明，如果全身治疗控制的不错（一般在10-12个月左右）只剩下原发灶或者某一两个地方有残留了，对药物又不是特别敏感，也就是肿瘤异质性的问题，这时候可以加入局部治疗手段比如放疗或者手术，这种情况下局部治疗手段的原则就是创伤尽量小，比如微创手术、胸腔镜手术等，如果是大开胸全肺叶切除的话可能不太合适。临床研究显示加入局部治疗比不加局部治疗还是有生存获益的。

五、        采用阿来替尼新辅助治疗的总生存期和复发情况是什么样子的？
很多ALK阳性患者发现就是有淋巴结转移了，这种病人处于可切除和不可切除之间的状态，这种情况下一般建议病人进行两三个月的短周期的诱导治疗，缩瘤降期之后再做根治性手术把残留病灶切除，然后术后还是需要做1-2年的ALK抑制剂的巩固治疗。国际上目前也对ALK阳性的3期患者开展了一些这样的实验研究。
2016年开始本临床研究中心收集到的ALK阳性3期的患者，总共40例，有21例接受了阿来替尼新辅助治疗，19例患者接受的是克唑替尼新辅助治疗，从病理缓解疗效来看（手术切掉病灶后会做一个全面的病理评估，看治疗完以后切下来的病灶中肿瘤细胞还残留多少）接受二代阿来替尼的治疗后整体的MPR率（主要病理缓解率）达到64%，PCR率（治疗后原发灶包括淋巴结都没有肿瘤细胞的比例）大概在33%，一代克唑替尼的PCR率大概是15%左右，残留不到10% 的比例大概是40%左右，所以从这个数据来看，在新辅助治疗里面二代药物比一代药物更有优势。现在已经随访四年了，从PFS来看，围术期（辅助治疗和新辅助治疗）接受的是二代阿来替尼药物治疗的PFS还未达到，接受一代克唑替尼治疗的患者中80%左右的患者在两三年之内就已经出现复发转移了。目前在OS上还没有一个成熟的数据，因为大部分ALK突变患者的OS都比较长，随访四年中，使用阿来替尼的没有看到死亡病例，使用克唑替尼的出现了10%左右的死亡事件。
二代药物相对一代药物，或者三代药物相对二代药物，缓解程度更深，缩瘤效果更好，控制脑转移的力度更强。因为ALK突变肺癌更像是全身性疾病，所以3期患者至少要吃药三个月，如果是4期患者至少要吃半年，控制肿瘤需要系统治疗和局部治疗一起攻击，ALK阳性的患者系统治疗是放在第一位的，局部治疗放在第二位。通过一些科学分析发现，一些ALK阳性肺癌用药之后肿瘤细胞变得更加复杂了，压力性选择，这时候把耐药病灶切除之后会取得更好的治疗效果。
此外还有个MRD（微小残留病灶）的概念。ALK阳性患者的主驱动基因都是ALK但是每个人还有不同的其他基因，所以每个人要个性化检测，做大Panel的NGS看看其他的旁侧基因，甚至通过血液的MRD的手段进行检测，如果血液中能查到阳性那么还是以全身治疗为主，如果血液中微小残留也清零了，那就可以加局部治疗效果更好。

六、        如果使用了新辅助治疗，会不会让肿瘤组织发生改变增加手术难度？或者因为副作用推迟手术时间错过手术机会？
做新辅助治疗的意义就是先缩小病灶方便手术，比如有的病人的病灶可能累及到很重要的器官手术难度很大，缩小病灶以后可以减少创伤和手术难度。
另外一方面，做新辅助治疗是为了提高生存率。手术切干净指的是肉眼切干净，生物学上切干净还需要看是否有微小残留，比如3期患者建议做新辅助治疗，如果是很早期比如病灶1cm之内的没有淋巴结转移的那就不需要做新辅助治疗。
新辅助治疗用药两三个月，让药物充分发挥作用再去手术，如果是半年甚至一年的话会有可能出现肿瘤退缩后出现的瘢痕修复，瘢痕化确实会导致手术难度增加。总体来说ALK突变患者新辅助治疗之后手术难度确实会偏大一点点，但是因为大的临床中心医生有丰富的手术经验，所以问题不大。手术中发现肿瘤组织变化跟新辅助后病理缓解率很高有很大的关系，既往研究发现ALK新辅助后手术难度跟新辅助的疗效呈正相关，疗效越好手术难度越大因为会伴随更多的修复增生的病理学变化。

七、        新辅助治疗后做了手术，术后治疗是按照最原始的分期来决定还是按照新辅助之后术后病理的分期来决定呢？比较极端的情况是一个患者是3B期，术前通过靶向药降期了，术后病理变成了1B期，那应该怎么考虑术后辅助方案呢？
三明治疗法（新辅助治疗-手术-术后辅助治疗）和单纯的术后辅助治疗还是不一样的。原始的1A期包括最初1B期的术后辅助治疗都是有争议的，但如果是新辅助治疗以后再手术变成的1A期或者1B期，还是需要治疗的，ALK突变患者还是建议术后进行药物治疗的，进行两年的治疗。因为本中心临床中有ALK突变患者降期术后病理中没发现癌细胞然后停药后很快复发的。现在因为检测技术MRD检测准确率的提高，能不能通过MRD来指导ALK突变患者术后辅助治疗，还需要更多的探索和数据。目前建议ALK突变患者术后还是辅助用药一段时间比较好。
免疫+化疗新辅助广泛应用以后发现，如果新辅助治疗后病理能够达到一个很好的缓解深度的话，即使术后不做任何治疗预后都会比较好，但是这个数据是没有驱动基因的病人。像ALK等驱动基因阳性的患者，之前也遇到过新辅助治疗后做了手术达到PCR，也监测过一段时间的外周血呈阴性（之前由于技术原因测的不是MRD）所以术后吃了一两个月的克唑替尼就停了，停药后监测依然是连续阴性，但影像上很快出现了转移灶，后来又重启克唑替尼，又达到了CR（影像上几乎看不到病灶）的状态了。所以目前针对驱动基因阳性尤其是侵袭性比较强的ALK突变的患者，尤其是三期患者，只进行两三个月的新辅助治疗即使加上局部治疗，整体的药物暴露强度可能还不太够，还需要做进一步的治疗。这里面还涉及到MRD应用的问题，现在MRD技术有了很大的提高检测深度很深，如果在病理缓解的基础上再结合MRD检测结果是不是可以指导这部分病人术后的巩固治疗，也是值得探讨研究的问题。目前张潮博士个人觉得如果是2期患者的话可以结合着尝试，如果是3期患者新辅助治疗术后还是得进行一年或者两年的靶向辅助巩固治疗，预后会更好。

八、        对于ALK术后辅助的患者有没有可能在MRD阴性的情况下获得药物假期？
因为很多ALK突变患者发现的时候就比较晚了，而新辅助治疗往往只做两三个月的药物治疗，即使效果很好也不敢保证药物暴露强度足够把全身的微转移灶都清除了，手术治疗只是针对肉眼可见的病灶进行切除，没办法把血液中的病灶清除。
  同时现在MRD也存在一些问题，检测灵敏度等，尤其是ALK融合在外周血中的检测灵敏度相对于其他突变要更低一些。
临床中有几个患者新辅助后手术切除，又做了一年的辅助治疗，做了MRD发现阴性就停药了，停药几个月后就出现了局部复发病灶，再用回阿来替尼又达到了很好的缓解。
所以这个问题还需要继续研究和探讨。

九、ALK阳性的晚期患者在什么情况下可以考虑手术？需要考虑什么风险和获益？有的患者影像上达到了可手术的条件，应不应该争取手术机会？
ALK突变晚期患者的中位PFS已经超过了4年甚至5年，这时候加一个局部治疗手段到底有没有帮助需要进行衡量评估。
进行局部治疗的原则之一就是创伤性比较小，尽量只在周边进行楔形切除+淋巴结采样，创伤不会很大，然后对切下来的病灶进行病理分析看是否有还存在活性的肿瘤细胞。
如果残存病灶跟重要的结构粘连的比较紧的话，可能需要做全肺叶切除的话，就不建议进行手术了。
我们中心对新辅助阿来替尼或者克唑替尼后的PFS的数据，跟晚期一线使用阿来替尼的数据做了对比。如果是接受了新辅助克唑替尼治疗后，3期病人目前的PFS是17个月，晚期ALK阳性一线吃克唑替尼的中位PFS大概是11个月左右。如果围术期接受了阿来替尼治疗的患者。大概有10%-15%的患者会获得总生存期的获益。所以从回顾性数据来看，对于3期的患者局部治疗还是可以改善生存期的，如果评估后可以做局部治疗的话，一般还是建议做局部治疗，一方面可以延长耐药时间，一方面可能对预后有更好的改善。

评论区问题抽查：
1，        患者36岁，ALK突变3B期目前使用阿来替尼两个月，左肺上叶边缘和下叶基底有病灶，请问可以手术吗？可以手术的话需要做哪些评估？

江本元教授解答：需要评估比如做个PET或者超声支气管镜等看看转移的淋巴结情况，如果纵膈或者对侧淋巴结里面没有肿瘤的话，可以做微创切除，所以可以进行术前充分评估后考虑手术切除。

2，        ALK阳性，2021年9月发现，35岁，PET-CT显示左肺多发、肺门纵隔转移，胸水、胸膜增厚，10月支气管镜转移性肺腺癌，未做手术，服阿来替尼两年，目前只剩下左肺上叶2*1cm，两年来一直没变化，请问教授这种情况下是否考虑手术？若阿来替尼耐药，下一步应该怎么治疗？

张潮博士解答：对于晚期患者治疗以后只剩下肺上一些寡残留的话，考虑到原本是晚期患者，会采用创伤性尽量小的手术方式，比如病灶在某个肺段上，那就不会按照根治性切除标准切除整个肺叶，而是进行亚肺叶切除，然后常规清扫淋巴结。对于晚期已经进行了一两年系统治疗以后再进行切除术的，术后是否还需要药物治疗是个值得探讨的问题，也就是药物假期的问题，这个问题跟新辅助治疗是不一样的。

3，        术后两年了伤口还是疼痛，是什么问题呢？平时需要怎么防护？
江本元教授解答：手术一刀切下去之后可能会有些末梢神经被损伤了，手术伤口只有三四厘米，但是内部还是进行了分离，所以有的患者侧面胸壁会感觉异常。这个目前也没有特别好的办法缓解，可以加强锻炼，或者使用外用药物控制下，咨询一下疼痛门诊。

4，        刚开始吃的是其他ALK抑制剂，还没耐药，能不能换成阿来替尼呢？
张潮博士解答：内科医生一般建议如果不是因为进展或者不耐受的话，不要轻易直接换药。ALK抑制剂现在有三代药物，不同药物之间的敏感谱和耐药谱其实都有差异，所以不建议直接换药。如果最开始使用的是克唑替尼想换成二代或者三代药物影响应该不会特别大（现在无论是晚期还是新辅助治疗或者辅助治疗，很少用克唑替尼了，因为入脑能力不够好，现在优先推荐的还是二代或者三代药物），如果使用的就是二代药物或者三代药物那除非是进展或者不耐受，否则不建议更换药物。具体情况可以再咨询一下内科医生。