肺癌靶向治疗耐药后，免疫治疗能否真正延长患者生存期？

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作者：seacat

目前对于EGFR突变患者免疫治疗的共识是用于靶向药全部耐药后的治疗，而且最好要联合其他药物。

然而CheckMate-722 和 KEYNOTE-789两项研究的结果显示PD-1单抗联合含铂化疗用于治疗靶向药耐药的EGFR突变患者，疗效与化疗没明显差异。

IMpower150提示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗或许对靶向耐药EGFR突变患者有获益。但是随着东亚三国开展的多项免疫+贝伐珠单抗+化疗的III期随机对照研究公布结果，一个结论可能渐渐浮现：对于靶向药耐药的EGFR突变患者，贝伐珠单抗+化疗才是关键的药物组合，免疫治疗反而可有可无。

免疫+化疗治疗EGFR突变，行不通

免疫（指PD-1/PD-L1单抗）单药治疗EGFR突变患者疗效很差，而一些没有对照组的单臂研究提示免疫治疗联合化疗疗效还不错，但没有对照组你说不清楚这是化疗的作用还是免疫+化疗起了作用，因此有两个III期的随机对照研究来比较免疫+化疗和化疗用于靶向药耐药的EGFR突变患者的疗效。

首先第一个是CheckMate-722，这是纳武利尤单抗（O药）+含铂双药化疗（培美曲塞+顺铂或卡铂），对比含铂双药化疗。

结果O药+化疗组的中位无进展生存期（PFS）和化疗组没有明显差异（5.6个月vs 5.4个月），而中位总生存期（OS）方面，O药+化疗组在数值上优于化疗组，但没有统计学差异（19.4个月vs 15.9个月），说明这种差异无法排除随机因素。

图一 CheckMate-722 研究的OS曲线，蓝色为O药+化疗组，红色为化疗组，可见两条曲线后面又接近重合，拉不开差距

另一个则是KEYNOTE-789研究，这个研究设计和CheckMate-722很相似，只不过是免疫治疗药物换成了帕博利珠单抗（K药），另外对照组是化疗+安慰剂。结果当然也好不到哪里去，K药+化疗组的中位PFS同样和对照组没差别（5.6个月vs 5.5个月），中位OS也没有统计学差别（15.9个月 vs 14.7个月）。

免疫+化疗走不通，那就继续加强治疗强度，把抗VEGF的贝伐珠单抗加上去，临床前研究提示抗VEGF治疗有可能把免疫冷感的EGFR突变肿瘤变得火热起来，而IMpower150研究中EGFR突变亚组有一定获益也提示加上贝伐珠单抗的四药方案可能行得通。

图片来源：摄图网

免疫+化疗+贝伐珠单抗短期疗效提高，总生存期获益存疑

为了验证含有贝伐珠单抗的四药免疫治疗方案在EGFR突变患者中的疗效，东亚三国都开展了相关研究。三国的研究使用的药物组合，对照组，入组患者存在一定的差异。

1、韩国研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+铂类提高缓解率和延长PFS

在韩国开展了ATTLAS研究，这项研究纳入靶向药耐药的EGFR突变和ALK阳性患者，不过EGFR突变患者是主要的，ALK阳性患者很少。ATTLAS研究比较的是阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂（ABCP组）和培美曲塞+卡铂或顺铂（PC组）的疗效。注意这项研究不允许PC组患者疾病进展后跨组接受阿替利珠单抗治疗。

ATTLAS研究结果显示ABCP组的客观缓解率（ORR）显著高于PC组（69.5% vs 41.9%），ABCP组的中位PFS相比PC组也显著延长（8.48 个月vs 5.62 个月）。然而ABCP 组和 PC 组的总生存期相似（20.63 vs 20.27 个月）。

图二 A、B、C分别为ATTLAS研究的ORR、PFS和OS

2、中国研究，信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂延长PFS

我们国家也开展了含有贝伐珠单抗的四药免疫治疗EGFR突变耐药患者的研究，这就是ORIENT-31研究，这项研究用的免疫治疗药物是国产的信迪利单抗（抗PD-1），抗VEGF药物是IBI305（贝伐珠单抗生物类似物，通俗来说是仿制的贝伐珠单抗，但又不完全一样）。

ORIENT-31研究分为了三组，分别是信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂（四药组）；信迪利单抗+培美曲塞+顺铂（三药组）；培美曲塞+顺铂（化疗组）。注意，化疗组患者耐药进展后可跨组接受信迪利单抗治疗。

ORIENT-31研究的二次中期分析显示，四药组、三药组和化疗组的中位PFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月。显然四药组的PFS获益最明显。

而在中位OS方面，四药组、三药组和化疗组分别为21.1个月、20.5个月和19.2个月，虽然四药组和三药组在数值上略占优，但没有统计学差异，即使排除了跨组治疗的影响仍然没有统计学差异。

3、日本研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂改善驱动基因阳性患者总生存

日本APPLE研究纳入的是非鳞非小细胞肺癌患者，其中30%为驱动基因阳性，25%为EGFR突变，驱动基因阳性均为靶向治疗耐药。驱动基因阳性与驱动基因阴性或未知是预先设定的亚组，意思就是这两组的患者基线特征相似，可以互相比较。

APPLE研究入组患者随机1：1接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂（APPB组）或阿替利珠单抗+培美曲塞+卡铂（APP组）治疗。

研究结果显示，在总体人群和驱动基因阴性或未知患者中，APPB组和APP组的中位PFS、OS均无显著差异，那就是说驱动基因阴性的患者只需要阿替利珠单抗+化疗，加不加贝伐珠单抗差异不大。

具体来说，总体人群中APPB组和APP组的中位PFS分别为9.6个月和7.7个月，中位OS分别为29.4个月和25.3个月。

在驱动基因阴性或未知患者中，APPB组和APP组的中位PFS分别为9.3个月和9.4个月，中位OS分别为28.0个月和26.9个月。

而在驱动基因阳性患者中，APPB组和APP组的中位PFS分别为9.7个月和5.8个月，中位OS分别为32.0个月和20.8个月。就是说加入贝伐珠单抗可以使驱动基因阳性患者免疫治疗的疗效和驱动基因阴性患者接近。

图三APPLE研究的PFS和OS曲线，A为总体人群，B为驱动基因阳性患者，C为驱动基因阴性或未知患者，橙色为APPB组，蓝色为APP组

东亚三国免疫+贝伐珠单抗+化疗的临床研究结果不一，而且有一个关键问题，就是联合化疗，到底是免疫治疗起作用还是贝伐珠单抗起作用，还是两个都起作用？上述研究都没有设置贝伐珠单抗+化疗作为对照组，无法解答这个关键问题。

图片来源：摄图网

中国IMpower151研究一锤定音：贝伐珠单抗才是C位

IMpower151 是一项在中国开展的III期随机对照研究，旨在评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞（ABCP）与贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞（BCP）作为转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗的有效性和安全性。研究设计明确要求纳入不少于50%的驱动基因阳性且靶向治疗耐药的患者。

IMpower151研究最终纳入共纳入305例患者，其中驱动基因阳性患者占53%，绝大多数为EGFR突变（约占全部患者52%），少量为ALK阳性。纳入的患者多数接受卡铂+培美曲塞化疗方案。

研究结果显示在总体人群中ABCP vs. BCP的中位PFS分别为9.5个月和7.1个月（HR=0.84，95%CI：0.65-1.09，P=0.18），无统计学差异。

图四 IMpower151研究的PFS曲线，蓝色为ABCP组，红色为BCP组

而在驱动基因阳性患者中，两组间的PFS相似，ABCP vs. BCP的中位PFS分别为8.5个月和8.3个月（HR=0.86，95%CI：0.61-1.21）。在野生型亚组，两组在PFS数值上有所差异（10.4个月 vs. 7.0个月，HR=0.81，95%CI：0.55-1.19），但差异无统计学意义。

亚组分析显示，不论PD-L1≥50%还是<50%，PFS无差异。

图五驱动基因阳性（左）和野生型（右）的PFS曲线，蓝色为ABCP组，红色为BCP组

OS方面，在总体人群中ABCP vs. BCP的中位OS分别为20.7个月和18.7个月（HR=0.93，95%CI：0.67-1.28），无统计学差异。总体人群中两组的ORR也无明显差异，分别为48.0%和49.7%。

IMpower151研究告诉我们，贝伐珠单抗+化疗才是王炸组合。

东亚三国研究启示

东亚三国多项靶向耐药EGFR突变或ALK阳性免疫治疗临床研究结果可以概括成以下的公式：免疫+贝伐珠单抗+化疗=贝伐珠单抗+化疗>免疫+化疗=化疗。就是说对于耐药的EGFR突变或ALK阳性患者，贝伐珠单抗+含铂双药化疗的疗效和免疫+贝伐珠单抗+含铂双药化疗的四药豪华方案一样。而免疫+化疗的疗效又跟含铂双药化疗一样，都不如贝伐珠单抗+含铂双药化疗。

此外对于驱动基因阴性的患者而言，APPLE研究和IMpower151研究结果提示免疫+贝伐珠单抗+含铂双药化疗的四药豪华方案相比免疫+含铂双药化疗也是没有多大优势的，甚至跟贝伐珠单抗+含铂双药化疗相比优势也是不大。所以我们也要考虑是不是一部分驱动基因阴性患者，比如PD-L1也是阴性的，用贝伐珠单抗+含铂双药化疗的疗效也不比免疫+含铂双药化疗差？期待有研究来验证。

参考文献

1、 Tony mok ,et al. Nivolumab Plus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer After Disease Progression on Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: Final Results of CheckMate 722.

https://doi.org/10.1200/JCO.23.01017

2、 James Chih-Hsin Yang,et al. Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789 study.

https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9000

3、 Sehhoon Park, et al. Phase III, Randomized Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Patients With EGFR- or ALK-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04).

https://doi.org/10.1200/JCO.23.0189

4、 Shun Lu,et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.

DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00135-2

5、 Yoshimasa Shiraishi, et al. Atezolizumab and Platinum Plus Pemetrexed With or Without Bevacizumab for Metastatic Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer A Phase 3 Randomized Clinical Trial.

doi:10.1001/jamaoncol.2023.5258

6、C. Zhou,X. Dong,et al. OA09.06 IMpower151: Phase III Study of Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapy in 1L Metastatic Nonsquamous NSCLC.Presented at WCLC 2023.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.059

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