生存期翻倍，多癌种获益！多款在研靶向药迎来新进展！

作者：seacat

KRAS G12C小分子抑制剂虽然赛道拥挤，但KRAS突变癌症仍有很多未被满足的需求：占比更大的KRAS G12D、G12V突变仍没有相应药物上市。

目前已有一些KRAS G12D抑制剂进入临床，而泛KRAS小分子抑制剂可以满足单药抑制不同突变的需求。

目前最有前途的泛KRAS小分子抑制剂是RMC-6236，二线治疗KRAS突变胰腺导管腺癌使患者OS翻倍，有希望改变胰腺癌的治疗格局。除了RMC-6236，国内外还有多种泛KRAS抑制剂开始了临床研究。

图一 KRAS G12C仅是冰山一角 NSCLC-非小细胞肺癌 CRC-结直肠癌 PDAC胰腺导管腺癌

KRAS G12D小分子抑制剂开发更困难

KRAS G12D与G12C之间，其实仅是同一个密码子上氨基酸突变种类差别，前者为天冬氨酸，后者为半胱氨酸。也正是一个氨基酸残基的不同，导致G12D缺少了G12C的共价作用锚点，衍生出一个抑制剂结合亲和力不足的问题。

KRAS蛋白在结合GTP的激活状态与结合GDP的失活状态之间循环转换。其中对于KRAS G12C蛋白，单单锁定失活态就可抑制靶点活性；而由于G12D蛋白更多处于激活状态，需要同时抑制活化和失活态才能提高抑制效率。虽然KRAS G12D抑制剂开发难度较大，但仍有不少国内外药企迎难而上。

HRS-4642多种联药方案大包围

恒瑞医药的HRS-4642是全球最早公布临床数据的KRAS G12D小分子抑制剂。值得注意的是这款小分子抑制剂由脂质体包裹，需要静脉滴注，据称是为了解决口服吸收不好的问题。

2023年的ESMO大会口头报告了HRS-4642单药用于晚期KRAS G12D突变实体瘤患者的首次人体I期研究数据。共纳入18例患者(肺腺癌n=10，结直肠癌n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)。患者既往接受治疗线数中位数为3线(范围2-7)。

未观察到剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。不良反应发生率无剂量依赖趋势。9 例患者（50.0%）出现 ≥3 级不良事件 (AE)。6 名患者（33.3%）出现 ≥3 级治疗相关 AE (TRAE)，包括高胆固醇血症（16.7%）、脂肪酶升高（11.1%）和贫血（11.1%）。一例患者出现严重 TRAE（2 级 ALT 升高和 1 级 AST 升高）。没有患者因 TRAE 而停止治疗或死亡。

13例患者至少进行了一次基线后评估，1例NSCLC患者接受200mg治疗有部分缓解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情稳定，6例(33.3%)靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。HRS-4642半衰期约为40小时。

图二 不同剂量HRS-4642治疗患者肿瘤变化情况

从HRS-4642单药数据看，疗效并不惊艳。从24年4月和10月恒瑞的临床试验公告看，后续HRS-4642还是要联药，至于联什么药，恒瑞还没底，所以试验是采取大包围策略，基本把各种药物试个遍。其中SHR-A1904是靶向CLDN18.2的ADC、SHR-9839是EGFR/c-MET双特异性抗体、SHR-A1921是靶向TROP2的ADC、SHR-1826是靶向c-MET的ADC、SHR-8068是CTLA-4单抗、阿德贝利是PD-L1单抗、西妥昔单抗是EGFR抗体、贝伐珠单抗是VEGF抗体，还有伊立替康脂质体等化疗药。

如此多的联药方案，哪个能脱颖而出，只能拭目以待了。

图三 HRS-4642后续临床试验公告

MRTX1133出师未捷

MRTX1133被视为KRAS G12D抑制剂先驱之一，它是在KRAS G12C药物Adagrasib的基础上，通过采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进行筛选和优化得到的分子。不过先驱一进临床就变“先烈”。25年3月5日，百时美施贵宝（BMS）宣布放弃开发KRAS G12D抑制剂MRTX1133，原因是前景堪忧。用BMS相关人士的话说，I期试验显示“药代动力学数据高度可变且不理想”。

Zoldonrasib(RMC-9805)单药治疗胰腺导管腺癌缓解率30%

RMC-9805是Revolution Medicines开发的口服KRAS G12D小分子抑制剂，I期临床研究数据显示1200mg/天剂量的RMC-9805单药治疗KRAS G12D突变的晚期胰腺导管腺癌的客观缓解率（ORR）达30%，疾病控制率（DCR）达80%。这个疗效数据在胰腺癌后线治疗中相当喜人，因为作为癌王的胰腺癌二线化疗的疗效很差，ORR约9%，PFS就2-3个月，OS就6个月左右。

图四 RMC-9805单药治疗KRAS G12D胰腺导管腺癌的肿瘤变化瀑布图

安全性方面，RMC-9805在 1200 mg/日剂量下（n = 99），未报告任何 4 级或 5 级治疗相关不良反应 (TRAE) 或严重 AE。TRAE 包括恶心（1 级，23%；2 级，4%）、腹泻（1 级，16%；2 级，4%）、呕吐（1 级，13%；2 级，2%）、皮疹（1 级，10%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1 级，5%；3 级，1%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（1 级，3%；2 级，1%）。TRAE 导致 4 名患者减少剂量，均归因于 1 级事件，并且没有发生与治疗相关的停药。

未报告剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量。推荐的 2 期剂量应为每天一次 1200 mg。RMC-9805的安全性看来很好，3级不良事件极少，肝毒性也很轻，这为联合用药打下很好的基础。

图五 RMC-9805单药治疗的不良事件汇总

Revolution Medicines这家公司在RAS抑制剂领域耕耘颇深，他们家有独特的三元复合物抑制剂平台，该平台开发的分子可以抑制多种类KRAS 突变，他们家开发进度最快的是泛KRAS抑制剂，后面我们还会介绍。

图六 Revolution Medicines开发的KRAS抑制剂

目前国内外还有多家药企开展KRAS G12D小分子抑制剂在国内开展临床研究，包括劲方医药的GFH375、海博为药业的HBW-012336、阿斯利康的AZD0022，期待这些药物能有亮眼的疗效数据。

泛KRAS 小分子抑制剂一种药物解决各种突变

Daraxonrasib（RMC-6236）治疗多种KRAS突变NSCLC和胰腺癌均有效

Daraxonrasib（RMC-6236）是Revolution Medicines开发的口服泛KRAS小分子抑制剂，可抑制多种KRAS突变。在I期研究中评估了RMC-6236单药后线治疗多种KRAS突变NSCLC和胰腺导管腺癌（PDAC）的疗效和安全性。

NSCLC队列

纳入124 例先前接受过治疗的 RAS 突变 NSCLC 患者，接受 RMC-6236 的临床活性剂量，范围为 120 mg 至 300 mg 每天一次。其中40例疗效可评估，这些患者均接受过免疫治疗和铂类化疗，但未接受过多西他赛治疗，突变类型包括KRAS G12D、G12V、G12S、G12A、G12R，

图七 RMC-6236 I期研究中疗效可评估NSCLC和PDAC患者的基线状态以及突变类型

1、安全性

对于既往接受过治疗的 NSCLC 患者，RMC-6236 在 120 mg 至 220 mg每天一次剂量下通常耐受性良好，而 300 mg 每天一次剂量下TRAE 的发生频率和严重程度更高。

具体而言，在 120 毫克至 220 毫克剂量范围内，最常见的 TRAE 是皮疹和胃肠道相关毒性，严重程度主要为 1 级或 2 级。在这些患者中，没有超过 10% 的患者出现 3 级或更高级别的 TRAE。在 120 毫克至 220 毫克剂量范围内，41% 的患者发生导致剂量调整的 TRAE，4% 的患者因 TRAE 停止治疗，平均剂量强度为 88%。

2、疗效

40例患者中，ORR为38%，DCR为85%，不同的KRAS 突变中均见肿瘤退缩。中位 PFS 为 9.8 个月（95% CI，6 – 12.3 个月），中位 OS 为 17.7 个月（95% CI，13.7 个月 – NE）。

图八 RMC-6236治疗KRAS 突变NSCLC的肿瘤变化瀑布图

3、后续研究

目前的数据看RMC-6236单药治疗各类KRAS 突变的疗效接近KRAS G12C小分子抑制剂治疗G12C突变的水平，肝毒性较轻，主要是皮疹和胃肠毒性。预计将于 2025 年第一季度启动 RASolve 301，这是一项随机 III期研究，比较 RMC-6236 与多西他赛对接受过治疗的局部晚期或转移性 RAS 突变 NSCLC 患者的疗效。

PDAC队列

PDAC队列已纳入127例经治PDAC患者，包括KRAS G12D、G12V、其他KRAS G12突变以及其他RAS突变。

图九 PDAC队列患者基线特征和突变类型

1、安全性

RMC-6236单药治疗最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮疹和胃肠道 (GI) 相关毒性，严重程度主要为 1 级或 2 级。未观察到超过 10% 的患者出现 3 级或更高级别的 TRAE。

没有因 TRAE 而停止治疗，平均剂量强度为 89%。确定III期研究剂量为300mg/天。

图十 PDAC队列不良事件汇总

2、疗效

2线治疗，300mg剂量组，KRAG G12X突变患者的ORR为36%，DCR为91%，中位PFS为8.8个月，中位OS未达到，6个月OS率100%；其他RAS突变患者的ORR为27%，DCR为95%，中位PFS为8.5个月，中位OS未达到，6个月OS率97%。

上述疗效数据非常惊人，以往PDAC二线化疗 ORR约9%，PFS就2-3个月，OS就6个月左右。RMC-6236可将患者生存期翻倍。

图十一 PDAC队列300mg组患者治疗后肿瘤变化瀑布图

图十二 PDAC队列300mg组患者PFS曲线，绿色为KRAS G12X突变，橙色为其他RAS突变

图十三 PDAC队列300mg组患者OS曲线，绿色为KRAS G12X突变，橙色为其他RAS突变

3、后续研究

目前正在进行III期研究RASolute 302，比较RMC-6236 与标准化疗二线治疗PDAC的疗效。后续将RMC-6236 推进到转移性 PDAC 患者的一线治疗领域。

联合治疗

目前正在进行RMC-6236联合帕博利珠单抗（K药）治疗NSCLC的研究，以及联合西妥昔单抗或RMC-6291（KRAS G12C抑制剂）治疗结直肠癌的研究，值得注意的是对于先前接受过KRAS G12C抑制剂治疗的结直肠癌患者，接受RMC-6236单药治疗无缓解病例，接受RMC-6291+ RMC-6236的ORR为25%，DCR为92%，中位治疗持续时间为 2.3 个月。

除了Revolution Medicines，国内外还有多家药企开展泛KRAS小分子抑制剂的临床研究。

24年11月，加思科药业宣布，其自主研发的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂JAB-23E73在中国完成I/IIa期临床试验首例患者给药，本研究主要是评价JAB-23E73用于KRAS基因改变的晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。

图片来源：摄图网

25年2月17日，辉瑞的 1 类新药 Pan-KRAS 抑制剂 PF-07934040 片在国内首次获批临床，针对的适应症为携带 KRAS 突变的晚期实体瘤。该I期研究评估 PF-07934040 单药或与其它靶向药物联合治疗 KRAS 基因突变的晚期实体瘤（非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌）的疗效和安全性。该研究计划入组 330 例受试者，主要指标预计将在 2027 年 7 月完成。

加上先前获批临床的璎黎药业（YL-17231）、百济神州（BGB-53038），国内目前共有4款泛KRAS 小分子抑制剂进行临床试验，期待有喜人的疗效数据。

除了小分子抑制剂，KRAS领域不同形式的新概念药物近期也迎来诸多新进展，下一篇将介绍这些新型的药物。

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参考文献

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2、恒瑞医药KRAS G12D抑制剂联用方案获批临床

https://finance.sina.cn/stock/med/2024-04-09/detail-inarfrzs3015643.d.html

3、恒瑞医药：关于获得药物临床试验批准通知书的公告

https://vip.stock.finance.sina.com.cn/corp/view/vCB_AllBulletinDetail.php?stockid=600276&id=10551004

4、BMS 放弃 KRAS G12D 抑制剂开发，国内近 40 款在研https://bydrug.pharmcube.com/new ... 7bf2503a661720fe020

5、Alex Spira, et al. Preliminary Safety, Antitumor Activity, and Circulating Tumor DNA (ctDNA) Changes with Zoldonrasib (RMC-9805), an Oral, RAS(ON) G12D-Selective,

Tri-Complex Inhibitor in Patients with KRAS G12D Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) from a Phase 1 Study in Advanced Solid Tumors. Posted at ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025

6、勇闯新靶点纪元！益诺思助力劲方医药KRAS G12D抑制剂获批临床

   https://www.innostar.cn/news/807.html

7、海博为药业递交KRAS G12D抑制剂IND申请，开启研发新篇章

https://synapse.zhihuiya.com/blog/%E6%B5%B7%E5%8D%9A%E4%B8%BA%E8%8D%AF%E4%B8%9A%E9%80%92%E4%BA%A4kras-g12d%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82ind%E7%94%B3%E8%AF%B7%EF%BC%8C%E5%BC%80%E5%90%AF%E7%A0%94%E5%8F%91%E6%96%B0%E7%AF%87%E7%AB%A0

8、阿斯利康KRAS G12D抑制剂AZD0022在中国申报临床，拟开发治疗实体瘤

https://synapse-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/blog/astrazeneca-kras-g12d-inhibitor-azd0022-has-been-declared-for-clinical-use-in-china-with-plans-to-develop-a-treatment-for-solid-tumors

9、Revolution Medicines Provides Clinical Updates from its RAS(ON) Inhibitor Portfolio

https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-provides-clinical-updates-its-rason/

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11、加科思完成泛KRAS抑制剂首例患者给药

https://kfqgw.beijing.gov.cn/zwgkkfq/yzxwkfq/202411/t20241127_3950875.html

12、辉瑞泛KRAS抑制剂国内临床获批

   https://bydrug.pharmcube.com/new ... 3512ce6ddef3681a630