这一导致耐药突变终于迎来靶向药，但肺癌患者能用吗？

作者：seacat

3月11日，国家药品监督管理局正式批准伊那利塞（商品名：伊赫莱®）联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药的PIK3CA突变，HR+/HER2-晚期乳腺癌，成为中国大陆首个获批的PI3K抑制剂。有些非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发现自己的基因检测报告里面也有这个PIK3CA突变，那么PIK3CA突变是怎么回事？能不能也用这个伊那利塞呢？

四通八达的癌症高速公路：PI3K–AKT–mTOR 通路

PI3K是一种细胞内脂质磷酸激酶，也是 PI3K- AKT-mTOR信号通路的起点。它参与各种细胞功能，如细胞生长、增殖、分化、运动、迁移、侵袭、细胞内运输和血管生成，这些对于肿瘤发生至关重要。

PI3K可分为I型、II型和III型，其中I型PI3K维持人类肿瘤细胞的增殖和存活。它由调节亚基和催化亚基组成，可进一步分为IA和IB型。IA类PI3K的催化亚基包括了PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD基因分别编码的p110α、p110β和p110δ。在乳腺癌和非小细胞肺癌中，多数是PIK3CA基因发生了突变。PIK3CA基因发生突变就会导致I型PI3K激活，再激活下游的AKT。这个AKT激活了就麻烦了，它是个四通八达的枢纽，这个枢纽打通了，那么除了刺激细胞增殖的mTORC1激活，其他减少凋亡，促进转移，血管生成的通路如BAD、RHO、FOXO、都会打开。

要堵住PI3K–AKT–mTOR 通路，最好是从起点PI3K入手，其次在关键枢纽AKT上堵住也可以，但再后面去堵mTORC效果就不好说了，因为AKT分出去的通路太多了。

图一 PI3K–AKT–mTOR通路

非小细胞肺癌的PIK3CA突变通常不是驱动基因突变

非小细胞肺癌患者中常发现PIK3CA的突变和扩增，PIK3CA的突变主要存在于外显子9和20上，其中外显子9上多数为E542K、E545K和E545Q突变，外显子20上多数为H1047突变。除突变外，更常见的PI3KCA改变是扩增。

一项针对 1144 例非小细胞肺癌患者的大型研究，使用二代测序 (NGS) 研究了肿瘤组织的PIK3CA突变。结果在3.7 % 的患者中发现了PIK3CA突变，鳞状细胞癌 (8.9%) 比腺癌 (2.9%) 更常见。其中E545K突变 (57.1%) 最常见，其次是 H1047R (16.7%) 和 E542K  (14.3%) 突变。

重要的是，该研究发现，在相当一部分患者 (57.1%) 中，PIK3CA突变与EGFR、BRAF、ALK和KRAS等驱动基因的致癌性改变共存。

其他研究也得到了类似的结果，Yamamoto等人检查了 86 种 NSCLC 细胞系和 356 个切除的非小细胞肺癌肿瘤，在 12.8% 的细胞系和 19.1% 的肿瘤中检测到了突变或扩增。

在该研究中，与腺癌 (6.2%) 患者相比， PIK3CA扩增在鳞状细胞癌患者 (33.1%) 中更常见。PIK3CA突变或扩增的功能重要性通过 Akt 活性增加得到证实，并且突变同样与EGFR或KRAS突变并不互相排斥。进一步的证据表明，PI3KCA扩增的存在程度高于突变，并且主要见于鳞癌患者。

由于PIK3CA突变常与其他驱动基因改变共存，因此它一般不太可能是驱动基因，而PI3K通路的改变是耐药机制之一，PIK3CA突变更可能是一种耐药突变。

既然PIK3CA突变以及PI3K通路是非小细胞肺癌的耐药机制之一，有没有针对这一机制的靶向治疗的临床研究呢？

图二 PI3K–AKT–mTOR通路位于EGFR、MET、ALK等下游，其改变是这些相应靶向治疗耐药的原因之一

针对PI3K通路改变的非小细胞肺癌临床研究多数失败

使用PI3K通路相关抑制剂（PI3K、AKT、mTORC抑制剂）治疗非小细胞肺癌多数在2018年以前开展，由于当年NGS和精准治疗理念未普及，这些研究多数没有精准筛选具有相关突变的患者入组，为这些研究失败埋下隐患。下面来几个典型例子。

Taselisib治疗PI3K通路改变肺鳞癌无进展生存期仅2.9个月

Taselisib是一种泛PI3K抑制剂，SWOG S1400B研究评估Taselisib在经治的PI3K通路改变的肺鳞癌中的疗效和安全性，前面介绍过肺鳞癌中PI3K通路改变比肺腺癌更多见。

结果在21例存在PIK3CA突变的患者中，只有1例患者部分缓解（客观缓解率5%），中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为2.9个月和5.9个月。这个研究证明PIK3CA突变在鳞癌中虽然多见，但不是驱动基因改变，即使到现在，也没有发现肺鳞癌存在一个明确的驱动基因，因此肺鳞癌并不适合靶向治疗。

此外，泛PI3K抑制剂Taselisib不良反应也挺厉害，观察到两例可能与治疗相关的死亡（一例呼吸衰竭，一例心脏骤停）；一例患者发生 4 级不良事件，11 例患者发生 3 级不良事件。

图三 Taselisib治疗PIK3CA突变肺鳞癌的肿瘤变化瀑布图

泛PI3K抑制剂PX-866联合多西他赛治疗未经选择患者不提高疗效

PI3K通路改变也被视为化疗耐药机制，因此也有过PI3K抑制剂联合化疗的研究。一项II期随机对照研究结果显示，在经治的非小细胞肺癌患者中，泛PI3K抑制剂PX-866联合多西他赛与多西他赛相比，疗效没有显著差异，ORR分别为6% 和 0%，中位PFS为2个月和2.9个月，中位OS分别为7个月和9.2个月。在入组患者中很少检出PIK3CA突变或PTEN缺失。

未经筛选的EGFR-TKI耐药患者，EGFR-TKI联合PI3K抑制剂缓解率5%左右

PI3K通路改变被认为是EGFR-TKI耐药机制之一，那么EGFR-TKI联合PI3K抑制剂克服EGFR-TKI耐药顺理成章啊。有这样的研究吗？有，但是这些研究根本就不筛选患者是否有PIK3CA突变，WHY？TELL ME WHY！这样的研究当然失败啊。

BKM-120（AN2025，Buparlisib）是一种泛PI3K抑制剂，先做了个IB期研究，联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药患者，不筛选是否有PIK3CA，只要耐药的都可以。入组15例患者，12例做了基因检测，发现6/12 (50%) 携带 T790M 突变，2/5 (40%) 携带 MET 扩增，但没有一个患者是 PI3KCA 突变的。好家伙，一个PI3K抑制剂的研究，入组的患者没有一个是PI3KCA突变的，图啥呢？疗效当然惨淡，只有1个患者部分缓解，中位PFS只有2.8个月。

BKM-120的研发方也头铁，根据之前的IB期研究探索出安全性较好的剂量后，还继续做EGFR-TKI耐药后联合EGFR-TKI的研究，这次是联合厄洛替尼，还继续不筛选PIK3CA突变的患者。头铁能有什么好结果呢？BKM-120联合厄洛替尼入组了37例患者，ORR只有5.4%，3个月PFS率，刚好卡在50.4%，估计PFS也就3个多月。中位OS，12.2个月。

类似的研究还有Pilaralisib (SAR245408, XL147)，也是一种泛PI3K抑制剂，联合厄洛替尼治疗EGFR-TKI经治的NSCLC，入组的35例患者，仅 1例是EGFR突变的，3例PIK3CA扩增或突变，这样的研究结果可想而知，只有1例患者部分缓解，14例患者疾病稳定。

这样的研究还有很多，还包括PI3K通路下游的AKT抑制剂（MK-2206）、mTORC抑制剂（依维莫斯），没有一个成功的，反映了当年对精准治疗认识的缺乏，把靶向药当化疗用，所以这些研究的失败不代表PI3K抑制剂这条路不通。下面我们可以看一个PI3K抑制剂精准治疗的成功例子。

图片来源：摄图网

阿培利司治疗PIK3CA突变非小细胞肺癌

1例56岁非吸烟女性确诊早期肺腺癌，2016年12月手术，术后很快就发现双肺结节，切除肿瘤的NGS基因检测显示，存在KRAS G12V突变、雄激素受体（AR）突变、RET突变、PIK3CA突变（H1047R），PIK3CA扩增、以及EPHA2突变、POLD突变、JAK2扩增。

2017年1月患者接受培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗，这是当时没有EGFR\ALK改变NSCLC的标准治疗，但2017年3月患者就疾病进展。之后患者接受纳武利尤单抗（PD-1单抗，O药）单药治疗，5个月后，2017年9月患者疾病进展，这时在O药基础上增加了伊匹木单抗（CTLA-4单抗），治疗2个周期后，2017年11月再次确认疾病进展。

2018年2月，患者接受单药长春瑞滨化疗作为三线治疗，5个月后的2018年6月耐药进展。2018年7月患者接受cobimetinib（MEK抑制剂）作为四线治疗，疗效为疾病稳定，但毒性明显，因此在2018年11月停药。

2019年2月开始吉西他滨单药化疗，2019年5月疗效评估为疾病进展。当时进行液体活检，NGS结果显示为与先前一样的PIK3CA突变（H1047R），未检出其他基因改变。由于患者当时体感良好，因此并未继续治疗，而是空窗。

图四 PIK3CA突变患者治疗历程与基因检测结果，蓝色为化疗，绿色为靶向治疗，黄色为免疫治疗，红色菱形为疾病进展、黄色菱形为毒性、黑色菱形为死亡

2020年2月，患者开始六线治疗，药物为BYL719，这个其实就是2019年美国上市的PI3Kα抑制剂的阿培利司（alpelisib）。患者接受阿培利司治疗后症状迅速改善，咳嗽和痰都明显减少。3个月后CT检查显示肿瘤缩小，出现空洞，结节也变淡。2个月后，即2020年6月，患者出现症状恶化，CT检测显示疾病进展。就是说阿培利司疗效维持了约5个月。

图五 患者接受阿培利司治疗前后CT影像，M为最大病灶

阿培利司耐药后，患者接受卡铂+紫杉醇化疗，症状和影像检测显示轻微改善，但患者很快因为严重过敏反应停用卡铂，保留紫杉醇单药，减量，进行节拍化疗，维持了15个月，于2021年9月因累积毒性停药。

此时，肺部其中一个病灶进行活检，NGS检测结果显示新出现MET 外显子14跳跃突变，和原来一样的PIK3CA突变（H1047R）、以及与最初检查结果一样的KRAS G12V突变、RET突变。此外还有新出现的CDH1突变、SMARCA4(R1244H)突变。

针对MET外显子14跳跃突变，患者在2021年12月开始了MET抑制剂卡马替尼治疗，但并没有明显的临床改善，患者于2022年2月逝世。

上述病例在多线治疗后，依据NGS结果针对PIK3CA突变进行PI3K抑制剂治疗，取得明显疗效，症状迅速改善，疗效维持了5个月。疗效维持不长，可能是因为患者还有其他的驱动基因，比如KRAS G12V突变，以及新出现的MET外显子14跳跃突变，而患者接受卡马替尼疗效不佳也可能是因为同时存在PIK3CA突变，如果卡马替尼联合阿培利司，患者或者能多支撑一些时间，然后有机会接受泛KRAS抑制剂的靶向治疗。

图片来源：摄图网

伊那利塞的优势

PIK3CA突变多数不是驱动基因，因此PI3K抑制剂需要联合其他针对驱动基因的药物才会有较好的疗效。但先前的泛PI3K抑制剂毒性较大，限制其应用。仅针对PI3Kα的阿培利司，毒性也比较明显，联合氟维司群治疗乳腺癌有25%的停药率。因此临床上亟待更高效低毒的PI3K抑制剂。

伊那利塞（Inavolisib）是新型高选择性PI3Kα抑制剂，与其他PI3K抑制剂相比具有更高的效力且选择性抑制PI3Kα，而且，伊那利塞还可特异性降解PI3Kα突变体，使PI3K异常表达信号通路无法被激活，从而实现PI3K通路持续抑制，而阿培利司并不能降解PI3Kα突变体。简单来说，临床前研究提示伊那利塞相比阿培利司对PIK3CA突变抑制更精准更高效更持久，而且不良反应更少。而在实际临床试验中，伊那利塞联合氟维司群和哌柏西利的停药率只有6.8%，远低于阿培利司联合氟维司群。

综上，伊那利塞是很有潜力用于PIK3CA突变NSCLC，不过目前基因泰克没有伊那利塞用于肺癌的研究计划。伊那利塞治疗PIK3CA突变NSCLC效果如何，只能从真实世界中收集病例进行分析。

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