pi3k/akt/mtor通路药物再整理

pi3k/akt/mtor通路激活之于乳腺癌，既与雌激素、HER2并驾齐驱为其主驱动；又为内分泌药物、HER2药物、化疗药耐药之主因；无论如何强调皆不为过。

* A4 V7 x& o, T! T
6 p7 J0 [  q2 M; [

第一部分 PI3K/MTOR 双重抑制剂


8 {$ K- h0 l1 R' C- H一、Dactolisib (BEZ235)
! N* Z8 S( C; c" r# ~/ u6 W! r& Q
3 |( s8 B8 \: p0 g5 A: [Dactolisib (BEZ235, NVP-BEZ235) 是一种双重ATP竞争性 PI3K 和 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中，抑制 p110α/γ/δ/β 和 mTOR(p70S6K) 的 IC50 分别为 4 nM /5 nM /7 nM /75 nM /6 nM。 在 3T3TopBP1-ER 细胞中抑制 ATR，IC50 为 21 nM，而对 Akt 和 PDK1 的抑制作用很弱。Dactolisib可诱导自噬并抑制HIV-1的复制。

1、cas号：915019-65-7

2、分子量：469.55
9 h; p9 i% H9 D: n
3、用法用量：联药用时，每天一次，每次剂量不超过600毫克 （《Phase 1/1b dose escalation and expansion study of BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, in patients with advanced solid tumors including patients with advanced breast cancer》： The MTD of BEZ235 in combination with trastuzumab was 600 mg/day. ）

" ~8 G. L* O) u* v" A2 c. G  H4、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
6 ^/ F' \3 M& I- S+ R


9 `" l' M8 O* X" s- U
二、PF-04691502 (PF4691502)
5 Q; u; }1 y$ m1 M# y1 q+ s/ M3 s$ `
* h( B& Y$ q% G# \7 X9 z8 tPF-04691502 (PF4691502) 是一种ATP竞争性的PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR双重抑制剂，在无细胞试验中Ki为1.8 nM/2.1 nM/1.6 nM/1.9 nM和16 nM。

2 U  v4 z2 J0 @3 V3 ~' ?4 Q1、cas号：1013101-36-4

) o" [6 `* G% t8 ^0 l2、分子量：425.48
0 Q& k3 j: }* C) v7 |
+ @( U/ ^6 w  m5 M7 o3、用法用量：每天一次，每次不超过8毫克。（《Phase I study of PF-04691502, a small-molecule, oral, dual inhibitor of PI3K and mTOR, in patients with advanced cancer》：Daily oral administration of PF-04691502 was tolerable at 8 mg orally once daily, with a safety profile similar to other PI3K/mTOR inhibitors.）
% D2 y! Y. H/ C( D0 j: s7 e3 k
$ e' b8 d  v2 S2 D1 ?( y4、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
) V. x& o* B6 l5 W9 R( E: n" d# q- E
) L' V3 Q; Z2 i' o" ^: x3 r
: a3 T+ G& K1 M7 S8 c
3 I. x- h/ J. a9 q- {
( h" t4 k) Y  c7 I/ F& a2 Y% D
. `2 T. G' C, P5 T5 S三、VS-5584 (SB2343)

6 d2 e5 N" k( I- n3 l, hVS-5584 (SB2343)是一种有效的，选择性，PI3K/mTOR双重抑制剂，抑制mTOR和PI3Kα/β/δ/γ，IC50分别为3.4 nM和2.6-21 nM。

1、CAS号：1246560-33-7
, r% Q6 i/ u7 A; h1 K
2、分子量：354.41
$ d& `$ ^$ ~+ z# F
, w) R5 P+ P! P* p9 s3、用法用量：在临床试验 NCT02372227中，用法是Starting dose of VS-5584 will be 20mg taken once daily, 3x/week of each 21 day cycle. 每周吃三天，每天 一次，每次低剂量是20毫克，高剂量没有披露。
) ?7 ~" s* o# @& U9 a' g在VS-5584联合吉非替尼的小鼠动物试验里，小鼠VS-5584剂量是 11毫克每公斤，耐受良好。（《VS-5584, a novel and highly selective PI3K/mTOR kinase inhibitor for the treatment of cancer》： Monotreatment of NCI-N87 tumor-bearing mice with VS-5584 at 11 mg/kg or gefitinib at 150 mg/kg resulted in a TGI of 88% and 17% (P < 0.001; Fig. 4E; structure of gefitinib is shown in Fig. 4F), which was only statistically significant for VS-5584. Combination therapy at the same dose levels resulted in a TGI of 121% (P < 0.001). The Clarke’s combination index was −0.1 indicating synergism (14). The combination was very well tolerated with no significant body weight loss (data not shown). Our data show that this tumor is highly sensitive to VS-5584 as a single agent and that the drug can act synergistically with gefitinib.）

6 B4 X5 Z, G/ p. I5、常见副作用：恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡

1 _9 c6 ?* G% |- R9 L, W6 Z

1 [' Y) h5 ~: e; J. V& v$ ^+ M2 d四、Bimiralisib (PQR309)

Bimiralisib (PQR309) 是一种有效的，可渗透脑的，PI3K/mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR，IC50 分别为 33 nM，451 nM，661 nM，708 nM 和 89 nM。
% }9 T2 p1 G" O5 K
, R. {% J+ p  k1、cas号：1225037-39-7

2 Z" p) Y1 F! ~3 d6 ^2、分子量：411.38
3、用法用量：Bimiralisib (PQR309) 在 NCT02850744 临床试验中的剂量是80mg capsules p.o. once daily 每天一次，每次80毫克。
  R& J, {' f: p/ H) E
4、常见副作用：高血糖、中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻。
; O: g/ Y3 E& X6 W

5 Q5 e% T" |) ^$ ]/ {

) `8 H! ~" l& K: [' c五、Apitolisib (GDC-0980)

- _/ D8 z, W0 ]8 O  ~1 rApitolisib (GDC-0980, RG7422, GNE 390)是一种有效的，I型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/β/δ/γ，无细胞试验中IC50分别为5 nM/27 nM/7 nM/14 nM，也是mTOR抑制剂，无细胞试验中Ki为17 nM。

/ m9 [* u5 A: U$ e1、cas号：1032754-93-0
  G; U" ?/ C7 v2 {
2、分子量：498.6

, D+ n$ [$ G, }! \; [" v& C" O3、用法用量：Apitolisib (GDC-0980)在一些临床试验中的单药用法是每天一次，每次40毫克。（《Randomized Open-Label Phase II Trial of Apitolisib (GDC-0980), a Novel Inhibitor of the PI3K/Mammalian Target of Rapamycin Pathway, Versus Everolimus in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma》：apitolisib 40 mg once per day）。联用时应减少剂量。

4、常见副作用：高血糖、皮疹、肺炎、腹泻等


- \0 d7 i7 d& D5 E

3 I' |% ?/ k$ T9 N3 ]
六、Samotolisib (LY3023414)
; l) a' G# M1 \! Q( [
Samotolisib (LY3023414) 有效且选择性地抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ，DNA-PK，和 mTOR ，IC50 分别为 6.07 nM，77.6 nM，38 nM，23.8 nM，4.24 nM，和 165 nM。在低纳摩尔浓度下，Samotolisib 有效抑制 mTORC1/2。
5 I" P* F+ |- T

7 T3 Z0 N/ t4 t+ y, N% s3 ^: n# J" \1、CAS号：1386874-06-1

# Y' v) |% c5 W5 H2 c2、分子量：406.48

3、用法用量：每天两次，每次200毫克。（“All patients received LY3023414 at the recommended dose of 200 mg orally twice daily, administered without interruption on a 21-day cycle.”《Phase 2 study of LY3023414 in patients with advanced endometrial cancer harboring activating mutations in the PI3K pathway》）
5 C" e" B/ M$ S
4、常见副作用：贫血、高血糖、白蛋白低、血磷酸低、转氨酶高、恶心、低钾、低钙

$ g" ]% B5 q3 i6 o2 l" @
) A0 u5 X, B! q- l" _. h
5 H& t. G' o; B. y5 |; q) d4 k
2 a2 A* |1 ~" g# F9 D( c

七、Omipalisib (GSK2126458)

Omipalisib (GSK2126458) 是一种口服有效的，高选择性的 PI3K 抑制剂，抑制 p110α/β/δ/γ，mTORC1/2 的活性，Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。
8 k7 a$ I6 i  [4 o5 H$ ?

1、CAS号：1086062-66-9
1 H$ F, h+ x- [+ I
2、分子量：505.5

3、用法用量：可考虑每天两次，每次1毫克。（“Although the MTD of GSK458 was 2.5 mg once daily, twice-daily dosing may increase duration of target inhibition. Fasting insulin and glucose levels served as pharmacodynamic markers of drug exposure. ”《First-in-Human Phase I Study of GSK2126458, an Oral Pan-Class I Phosphatidylinositol-3-Kinase Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumor Malignancies》“Two MTDs were established for the continuous daily dosing: 2 mg of GSK458 with 1.0 mg of trametinib or 1.0 mg of GSK458 with 1.5 mg of trametinib ”《A phase Ib dose-escalation study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the PI3K/mTOR inhibitor GSK2126458 in patients with advanced solid tumors》）
* q' T; h2 ?5 r+ N2 {. r
4、常见副作用：腹泻、高血糖、恶心、呕吐、厌食、皮疹、疲劳
% P1 s' e; a0 [: @0 @$ ~: G/ x$ U) F

0 g' J" R6 Q+ v' @# _
& F3 v( k( g/ O' N% w, z. G4 u
1 Y4 B% W# `4 ?# s+ f八、Paxalisib (GDC-0084)

Paxalisib (GDC-0084) 是一种能透过血脑屏障的 PI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ 和 mTOR，Ki 值分别为 2 nM，46 nM，3 nM，10 nM 和 70 nM。
8 f/ T0 p/ G- m
, Z" N" w# a) _% g& p$ S+ P8 B: o1、CAS号：1382979-44-3
% B' t! u1 |, h/ M+ o+ i
2、分子量：382.42
' h+ i" u. t; N2 U! u/ |6 D5 J: J8 v
2、用法用量：每天一次，每次不超过45毫克。（“The MTD was determined to be 45 mg GDC-0084 given orally once daily in 28-day cycles.”《First-in-Human Phase I Study to Evaluate the Brain-Penetrant PI3K/mTOR Inhibitor GDC-0084 in Patients with Progressive or Recurrent High-Grade Glioma》）

; U$ |1 E8 T+ `5 e$ h6 R
7 t& Q6 _3 p6 l) ?* y. x3 G. M5 Z4、常见副作用：疲劳、高血糖、恶心、皮疹、高甘油三酯血症、粘膜炎、低磷血症、食欲下降、腹泻



2 J9 s' M" _. ~7 e) v6 E( v
0 R* g1 Y6 N" c) Q1 `& ~# e, s
; s4 \/ P# E, M- x$ H3 V4 a& C九、Voxtalisib (XL765)
* Z3 i& R. k9 k* a6 u
3 j. H) p2 Z6 {. A& LVoxtalisib (XL765) 是一种有效的 PI3K 抑制剂，抑制p110α，p110β，p110γ 和 p110δ，IC50 分别为 39, 113, 9 和 43 nM，也抑制 DNA-PK (IC50=150 nM) 和 mTOR (IC50=157 nM)。Voxtalisib (XL765) 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC50s 分别为 160 和 910 nM。


, J6 N  Y- t" O  |1、CAS号：1123889-87-1

2、分子量：599.65686
+ w6 L5 E% i3 J
1 M9 {  w  v6 V2 `0 X3、用法用量：每天两次，每次不超过50毫克。（“MTDs were determined to be pilaralisib tablets 400 mg once daily (QD) or voxtalisib capsules 50 mg twice daily in combination with letrozole tablets 2.5 mg QD.”《Phase I/II dose-escalation study of PI3K inhibitors pilaralisib or voxtalisib in combination with letrozole in patients with hormone-receptor-positive and HER2-negative metastatic breast cancer refractory to a non-steroidal aromatase inhibitor》）


4、常见副作用：恶心、腹泻、呕吐、转氨酶升高、高血糖、疲劳、粘膜炎、厌食
2 J# l; ]7 G  r0 X! A/ q" x



% p2 t% F, g( [: c  P第二部分  pik3ca抑制剂

3 r  n$ v6 Q# ~  K" i; z
4 h  y( g) z: v0 F! p" d5 a一、Alpelisib 阿培利司
6 N8 a" P1 r3 ?1 o
Alpelisib (BYL-719) 抑制 p110α、p110γ、p110δ、p110β 的 IC50 分别为 5 nM，250 nM，290 nM，1200 nM。
( _" l* e& n" b/ q
1、cas号：1217486-61-7
/ k5 T5 N, b. Z3 V7 E
2、分子量：441.47
  X: m+ e6 U- [* a  r# l2 A
3、用法用量：每日口服一次300mg。起始剂量每日一次300mg，首次减量每日一次250mg，第二次减量每日一次200mg。
3 M1 N; s* d3 o. r+ q- i
4、常见副作用：高血糖，肺炎，恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，腹泻
0 X9 o+ l3 F9 h6 _/ T; _



5 j0 f, |% A0 E) m二、Inavolisib (GDC-0077)

& A9 P9 u. C( J/ x- A! |Inavolisib (GDC-0077, RG6114, RO-7113755) 是一种有效的 PI3K alpha (PI3Kα) 选择性抑制剂，IC50 为 0.038 nM。
& `- x6 g, z) l5 S2 u! ~
$ j1 _5 _7 M0 O, N. w1 k0 W  i
1、CAS号: 2060571-02-8
" a0 X! c9 K" O% F8 h7 E9 I+ @
, _4 v1 t: y& [: t" l' d2、分子量：407.37
6 w7 g: i  k, a2 I, ^2 P/ J5 P
3、用法用量：每天一次，每次9毫克。（NCT05646862：Participants will be administered a 9 milligram (mg) inavolisib tablet orally once a day (PO QD) on Days 1-28 of each 28-day cycle.）

& M3 }: O5 [; G) [- \$ q) ]) V4、常见副作用：高血糖，肺炎，恶心，呕吐，极度疲劳，食欲下降，腹泻


  @7 @/ Y% B, [3 ]" Y7 H




; }: w2 R& }* Y0 s1 L+ u( B( b
第三部分 AKT抑制剂

" y) T: k0 v  Y- O2 Z# f一、Afuresertib (GSK2110183)

Afuresertib (GSK2110183)是一种有效的，口服生物可利用的 Akt 抑制剂，对Akt1，Akt2，和 Akt3 的 Ki 分别为 0.08 nM，2 nM，和 2.6 nM。
3 n9 G/ R& N4 a! ]' ~
1、CAS号：1047644-62-1

2、分子量：427.32
, Q2 ?# D& A; |5 i$ t
% Y6 S, Z4 `! j  |0 ~5 W! t2 m3、用法用量：每天1次，每次50毫克；28天里，吃1-10天，停18天不吃。（《Phase I study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the AKT inhibitor afuresertib in patients with solid tumors and multiple myeloma》：50 mg afuresertib (Days 1-10 every 28 days)）
; u5 x# Q7 j" B4 o, p* P: v
5 @8 q3 P! J2 P' U4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
) K/ ]  k( x4 A) |
+ w& {5 v  O" O" f/ _/ Z
% N. t+ X7 n% k# [/ R

二、Capivasertib (AZD5363)
) t7 Z9 U% M0 m7 a- l' x5 o! M1 L
Capivasertib (AZD5363)有效抑制Akt(Akt1/Akt2/3)的所有亚型，在无细胞试验中IC50为3 nM/8 nM/8 nM

8 G. e% r" b8 X  b- N% q, Q4 s1、CAS号：1143532-39-1
% s) Z- [3 M* Y0 t, @+ m% y
) y( X0 Q0 `2 S( V% F+ j2、分子量：428.92

" @% O: }$ Y1 q+ m- k; j3、用法用量：每天两次，每次400毫克；每周吃药4天，停药3天。（《Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial》：capivasertib 400 mg or matching placebo, orally twice daily on an intermittent weekly schedule of 4 days on and 3 days off）
8 B' i% K! n8 q! r: \
" e6 V4 t2 R# D8 L7 s% ~4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡




# G  V$ G/ Q3 T

三、Ipatasertib (GDC-0068)
% A* L& w; ]  e$ J
Ipatasertib (GDC-0068, RG7440)是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为5 nM/18 nM/8 nM

1、CAS号：1001264-89-6

3 U1 X! e* q- f$ z1 \0 b2、分子量：458
" T, S2 m+ I% a1 x9 l
/ u# v; D- i: T. P3、用法用量 ：每天一次，每次400毫克。（《Ipatasertib plus paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer: primary results from cohort B of the IPATunity130 randomized phase 3 trial》：ipatasertib (400 mg, days 1-21) ）
3 m" J. G6 m' b8 W- D) o
4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
8 g! ~$ X6 u+ i6 b, K% F, f
" g7 ?& ?+ H7 ?1 _7 F
/ [+ x0 q! v+ P( k% z
' P  z/ k+ {/ z. ]# ]

0 E- b& W, j9 T2 Z( [! i" l! S6 a四、Miransertib (ARQ-092)

' O  @+ Y0 {1 S+ kMiransertib（ARQ-092）是一种有效的、选择性的和口服可生物利用的 Akt 变构抑制剂，其对Akt1、Akt2和Akt3的IC50值分别为2.7 nM、14 nM和8.1 nM。

1、CAS号：1313881-70-7
" D# q( i2 V% `" q
% r( x- _  y* t, O2、分子量：432.52
2 }3 f! @. U# ^/ p9 ?0 [% \
3、用法用量：每天30-60毫克。（《Pharmacodynamic Study of Miransertib in Individuals with Proteus Syndrome》：A classic dose escalation strategy was used to determine a maximum tolerated dose in adults of 30–60 mg/day for continuous dosing.）
' u2 p2 @! \" l
; O- z% ?+ p0 O5 M/ h9 V6 E, C4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡



8 D; _3 ^2 V7 Y7 j+ I

# M, y8 S, L0 m. a4 @" t; y% h0 {+ y

' w; ?- \" i! V五、MK-2206
" ^# k- t0 T2 z4 O
+ A! D! Q7 c  o, ^- I! a
' Q* T: p; ~# |5 |$ e" a6 {+ EMK-2206 是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为8 nM/12 nM/65 nM

1、CAS号：1032350-13-2
& ~. j9 N) A9 a9 x$ d
; G5 w4 }1 U3 {2、分子量：443.94
2 z: a/ d7 U! m
3、用法用量：每周一次，每次135毫克。（《Phase II, 2-stage, 2-arm, PIK3CA mutation stratified trial of MK-2206 in recurrent endometrial cancer》：The first 18 patients were treated with MK-2206 200 mg weekly. Due to unacceptable toxicity, dose was reduced to 135 mg. ）

+ T' H* R" H1 @/ \* [
$ R9 ?! X2 ~4 x+ j8 Y3 \4、常见副作用：皮疹、恶心呕吐、腹泻、高血糖、肺炎、口腔溃疡
) v0 S, c, v! G9 h4 F8 o. A# J+ N5 ^
& }5 |  @6 S/ D( S2 P$ Y. O
5 @- Y. p" `7 Y$ w' o2 D6 C



/ V  g! v0 E7 j6 j( S  @第四部分、分子量小的MTOR抑制剂
) O% D' i$ D9 B- Q" ^$ [5 l. |
9 H/ d9 b9 Y2 M3 k1 X7 U一、AZD8055
" w" j- c! }! X
AZD8055是一种新型的，ATP竞争性mTOR抑制剂，在MDA-MB-468 细胞中IC50为0.8 nM

& g4 U' {0 g; T/ w  m+ ?* a* b- }1、CAS号：1009298-09-2
( A; T+ x( S0 t
2、分子量：465.54

' s$ @! p6 z4 a: {: M3、用法用量：单药时每天两次，每次90毫克。联药时应该减量。（《Safety and tolerability of AZD8055 in Japanese patients with advanced solid tumors; a dose-finding phase I study》：The 90 mg BID dose was considered as tolerated in Japanese patients but higher doses were not investigated as this dose was also the maximum tolerated dose in Western patients. ）
5 x$ u0 i6 |+ i/ N/ k% S. f6 g
4、常见副作用：肝转氨酶升高
  ?6 I; W/ O6 |$ T7 @( v


' G, \3 z1 o) m! \# @
' j8 P5 J1 V1 F二、Sapanisertib (MLN0128)
9 J- K( C- R1 N* Z7 ~; e
Sapanisertib (MLN0128, INK 128, TAK-228) 是一种有效的，选择性mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为1 nM；与Rapamycin相比，优先抑制mTORC1/2，且对促侵袭基因敏感。
  g9 n8 L/ \  k5 v3 X2 S6 @
1、CAS号：1224844-38-5

* A: n! R) w7 J$ i$ F2、分子量：309.33

: d6 O5 l8 O6 h: z3、用法用量：每天一次，每次4毫克。（《Sapanisertib plus Fulvestrant in Postmenopausal Women with Estrogen Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced Breast Cancer after Progression on Aromatase Inhibitor》）

2 w0 i: C& Q$ z: c4、常见副作用：疲劳、腹泻、恶心呕吐、皮疹


8 i. c4 q9 g- i4 ?  `2 w
$ V2 ?8 s/ e( }( p# ?; x: O

, b, h1 `' J- A5 X
" _# d7 z; N( b' c/ S( I3 J2 B
三、Vistusertib (AZD2014)
' F: m5 y( r9 E$ s- R- h
, T' R1 }& p7 D8 n# bVistusertib (AZD2014) 是一种新型 mTOR 抑制剂，无细胞试验中IC50为2.8 nM

1、CAS号：1009298-59-2

  w$ @( T3 A% h5 M9 u2、分子量：462.54
6 o% }% V  |1 }
3、用法用量：每天两次，每次50毫克。（《Efficacy and Safety of Weekly Paclitaxel Plus Vistusertib vs Paclitaxel Alone in Patients With Platinum-Resistant Ovarian High-Grade Serous Carcinoma: The OCTOPUS Multicenter, Phase 2, Randomized Clinical Trial》：plus oral vistusertib (50 mg twice daily) ）

; k7 C7 Q* M* p1 F4、常见副作用：乏力、恶心呕吐、腹泻、肺炎、口腔溃疡、高血糖