[2014ASCO GU]舒尼替尼治疗mRCC的新进展

CROSS-J-RCC研究：舒尼替尼对比索拉非尼一线治疗无脑转移mRCC亚组患者的PFS更优

既往的独立研究结果显示，索拉非尼和舒尼替尼一线治疗mRCC患者的无进展生存期（PFS）分别为5.7个月和11个月。在本届ASCO GU上，一项在日本进行的多中心、随机、开放Ⅲ期CROSS-J-RCC研究比较了二者一线治疗美国纪念斯隆―凯特琳癌症中心（MSKCC）风险评分良好和中等患者的PFS（摘要号502）。

研究纳入未经治疗的120例透明细胞型mRCC患者，按MSKCC风险评分标准、肾切除术及机构进行1?U1随机分组，一组接受舒尼替尼治疗，另一组接受索拉非尼治疗，并在一线治疗发生疾病进展时分别交叉应用对照药治疗。舒尼替尼组和索拉非尼患者基线情况在MSKCC风险评分和肾切除术方面情况相似，但脑转移情况存在一定差异（8.8%对1.6%）。

结果显示，舒尼替尼组和索拉非尼组的中位PFS（8.7个月对7.0个月，HR=0.67，P=0.098）和客观缓解率（ORR，35.3%对27.8%，P=0.407）相似。然而，亚组分析剔除脑转移患者后，显示舒尼替尼组（剔除5例）的中位PFS明显优于索拉非尼组（剔除1例）（11.6个月对7.0个月，HR=0.41，P=0.040，图1）。



图1 CROSS-J-RCC研究显示，舒尼替尼治疗无脑转移患者的中位PFS优于索拉非尼


另舒尼替尼对风险评分良好患者（31.2个月对6.2个月，HR=0.27，P=0.023）及T1/2期原发肿瘤患者（11.9个月对6.5个月，HR=0.31,P=0.035）的中位PFS也明显更优。两组的总生存期（OS）尚未达到。舒尼替尼组和索拉非尼组常见的不良反应包括手足综合征（71%对86%）、甲状腺功能减退（70%对33%）、疲劳（57%对40%）、高血压（55%对44%）及腹泻（23%对38%）。

该研究结果显示，与索拉非尼相比，舒尼替尼一线治疗风险评分良好、T1/2原发肿瘤或无脑转移患者的中位PFS显著更长，临床上这部分患者可能更能从舒尼替尼一线治疗中获益。这有助于临床筛选更合适的患者接受治疗。此外，由于此项研究是在亚洲进行的研究，因而其结果对中国mRCC患者的治疗选择更具参考价值。

SWITCH研究：索拉非尼序贯舒尼替尼的疗效并不优于舒尼替尼序贯索拉非尼

靶向药物舒尼替尼和索拉非尼已获美国食品与药物管理局（FDA）批准用于mRCC的治疗。既往有回顾性研究探讨了两者序贯治疗mRCC的疗效，结果提示舒尼替尼序贯应用索拉非尼（Su-So）有更长的PFS，但这尚缺乏前瞻性研究证实。在本届ASCO GU上，一项随机、开放Ⅲ期SWITCH研究首次前瞻性地评估了舒尼替尼与索拉非尼序贯治疗mRCC的疗效和安全性，结果证实索拉非尼序贯舒尼替尼（So-Su）方案的疗效并不优于Su-So方案（摘要号393）。

SWITCH研究于2008年启动，设计纳入不适合接受细胞因子且既往未接受全身治疗的mRCC患者，将其随机分为两组，分别接受舒尼替尼或索拉非尼治疗，待疾病进展或出现不可耐受的毒性时，交叉应用索拉非尼或舒尼替尼治疗。该研究是一项优效性研究，主要研究终点是证明So-Su方案的总PFS（自随机开始至二线治疗发生疾病进展或死亡的时间）优于Su-So方案（总PFS有47%的提升），次要终点包括OS、一线PFS、二线PFS、ORR、疾病控制率、安全性和耐受性。

数据截至2013年8月，研究共纳入365例患者，其中So-Su组182例，Su-So组183例，两组患者的基线特征基本平衡。结果显示，研究并未达到主要终点，So-Su组的总PFS并不优于Su-So组（12.5个月对14.9个月，HR=1.01，P=0.54，图2），疾病控制率相似（69.5%对63.6%，P=0.66），且两组的OS也相似（31.5个月对30.2个月，HR=1，P=0.49）。



图2 SWITCH研究显示，So-Su组的总PFS不优于Su-So组


研究者指出，两组的中位OS均超过30个月，这是已报道文献中最长的。值得注意的是，研究还发现So-Su组和Su-So组的一线PFS无显著差异（5.9个月对8.5个月，HR=1.19，P=0.92），而二线PFS有显著差异（5.4个月对2.8个月，HR=0.55，P＜0.001）。研究者强调，由于两组二线治疗的不平衡性及二线治疗缺乏随机分组，So-Su组有42%的患者二线接受舒尼替尼治疗，Su-So组有57%的患者二线接受索拉非尼治疗，因而二线PFS的结果须慎重对待。

总体而言，两组的不良反应与既往研究结果一致，分别有不同的不良反应谱。一线索拉非尼组的腹泻（54.2%对39.8%）和手足皮肤反应（39%对21.6%）发生率高于一线舒尼替尼组，而恶心（22.2%对30.1%）和口腔炎（8.5%对21%）的发生率则更低。研究发现两组二线治疗的不良事件发生率均有降低趋势，研究者认为这可能与一线治疗后不适合二线治疗者退出研究有关。此外，研究还发现一线索拉非尼组的剂量中断率较一线舒尼替尼组更高（44.5%对38.8%）。

SWITCH研究是一项优效性试验，但其并未达到主要研究终点，未能表明So-Su方案优于Su-So方案。事实上，虽然该研究结果显示两种方案有相似疗效，但在实际临床中真正能从两种方案中获益的患者比例仍是非常低的。美国临床实践的回顾性数据显示，一线治疗和二线治疗间有非常高的耗损率，有57%的患者只接受一线治疗，仅27%的患者接受二线治疗。因此，在一线治疗时，选择一种更有效的治疗方案非常重要。SWITCH研究显示，舒尼替尼治疗的一线PFS较索拉非尼组更长，治疗中断率更低，可能是一种更好的治疗选择，值得今后深入探讨。

RAINBOW研究：舒尼替尼2/1方案有较好的疗效和安全性

舒尼替尼4/2方案（4周治疗/2周停药）是治疗mRCC的一线标准方案，但该方案治疗最后2周的治疗相关不良事件呈上升趋势。基础研究显示，舒尼替尼给药10~14天可达到稳态血药浓度，治疗开始14~28天后，血小板减少明显，因而舒尼替尼2/1方案（2周治疗/1周停药）可能是一种更安全和有效的方案。在本届ASCOGU上，一项意大利回顾性RAINBOW研究进一步评估了舒尼替尼2/1方案的疗效和安全性（摘要号471）。

研究者分析了意大利24家医疗中心连续使用舒尼替尼2/1方案治疗的276例患者数据，这些患者共有3组：A组患者在舒尼替尼4/2方案治疗初始阶段出现治疗相关不良事件后改用2/1方案（n=208）；B组是患者一般状况较差，一开始就使用2/1方案治疗（n=41）；C组是对照组，采用4/2方案治疗（n=27）。

结果显示，A组中位治疗时间为28.2个月（4/2方案治疗4.3个月，2/1方案治疗19.7个月），B组7.8个月，C组10.4个月。A组的中位PFS为38.6个月，B组的中位PFS（较少的透明细胞病例，较多的中等风险病例或存在脑转移）为9.6个月。安全性数据表明，2/1方案≥3级不良事件的发生率显著低于初始4/2方案（8%对46%，P＜0.001），且舒尼替尼（50mg/d）4/2方案初始治疗后改用2/1方案的患者≥3级不良事件的发生率也明显下降。由此可见，舒尼替尼改良2/1方案与4/2方案相比，既能提高疗效，又能改善安全性，值得进一步探索。

小结

综上所述，本届ASCO GU公布的多项临床研究结果进一步丰富了舒尼替尼在mRCC治疗中的循证医学数据，为其临床应用提供了更多证据支持。

SWITCH研究结果显示So－Su不优于Su－So序贯方案，而在mRCC真实治疗中，多数患者（约43%）没有机会接受二线治疗。因此，临床为患者选择一种更为有效的一线治疗方案非常重要，目前证据支持舒尼替尼作为一线治疗选择。

CROSS-J-RCC研究显示，与索拉非尼相比，舒尼替尼一线治疗mRCC有延长PFS的趋势，且对风险评分良好、T1/2原发肿瘤或无脑转移患者，其中位PFS延长更为显著。

另外，RAINBOW研究显示，与舒尼替尼4/2方案相比，舒尼替尼2/1方案可能具有更好的疗效和安全性。这些临床研究结果将有助于进一步优化舒尼替尼治疗mRCC的方案，具有重要临床意义，值得进一步探讨。