测序揭示罕见肾嫌色细胞癌的独特遗传变化

肾嫌色细胞癌（chromophobe renal cell carcinomas，ChRCCs）是肾癌中少见的一个类型，约占肾癌的5%，由Thoenes于1985年首先提出其为一独立类型的肾细胞癌。此癌起源于肾集合小管，较其它类型肾细胞癌的恶性度低、预后好，是一类低度恶性潜能的肿瘤。



文献来源：The Somatic Genomic Landscape of Chromophobe Renal Cell Carcinoma.

最近，贝勒医学院带领的一个国际科学合作项目，发现了可能导致这种罕见肾癌的遗传学改变的线索，不仅为这种罕见癌症，也为其他类型癌症，提供了新的见解。

这项合作是美国国立卫生研究院癌症基因组图谱研究（Cancer Genome Atlas）的一个项目，完成了肾嫌色细胞癌的序列测定，相关研究结果发表在2014年8月21日的国际著名期刊《Cancer Cell》。

本文第一作者及通讯作者、贝勒医学院Dan L. Duncan 癌症中心的医学副教授和生物统计学家Chad Creighton博士称：“Cancer Genome Atlas已经完成了许多主要类型的癌症测序（例如，乳腺癌、肺癌、卵巢癌），但是这个项目现在也扩展开来，对更多罕见类型的癌症进行测序。我们的想法是，更好地了解这些更罕见类型的癌症，我们所获得的新见解，可能与我们如何研究其他类型的癌症是密切相关的。这项研究结果就是一个完美的例子。”

肾嫌色细胞癌是一种罕见的肾癌，在美国每年大约有2000例新诊断病例。大多数患者都能够幸存下来。

临床影响

本文共同资深作者、北卡罗来纳大学教堂山分校Lineberger综合癌症中心的血液学和肿瘤学副教授Kimryn Rathmell博士称：“虽然大多数患者的肾肿瘤病理学返回为嫌色细胞时，他们非常放心，但是我们接诊过发展和死于转移性肾嫌色细胞癌的患者。这项研究对于接诊这些患者的医生来说，是非常令人兴奋的，因为我们所有治疗计划，都是以更常见肾癌的生物学为基础。”

Rathmell称：“该项目明确地表明，肾嫌色细胞癌代表着一种不同的肿瘤实体，并揭示了这种疾病固有的生物学，我们希望将来能够开发出肾嫌色细胞癌的特异性新疗法。”

该研究小组在贝勒医学院人类基因组测序中心测定了66份肿瘤样本的序列。他们收集了这些样本的其他类型数据，并与测序数据相结合，包括基因表达和表观遗传学数据。除了测定已知基因序列之外，也测定来自线粒体和整个基因组的DNA序列。

染色体

大多数（86%）的样品，在染色体1、2、6、10、13和17上缺少一个拷贝或一个主要部分。染色体3、5、8、9、11、18和21也具有显著频率的缺失（12%-58%）。

染色体是我们DNA的包装。通常，每个人有23对染色体，分别来自于双亲，总共为46条。

当科学家寻找改变或丢失的基因时，只有两个基因TP53和PTEN，被以相当大的频率得以确定。

分析中的附加步骤

研究小组在其分析中加入了一个附加步骤，然后他们得出了最令人惊讶和重要的发现。

Creighton说：“我们不仅仅特意研究外显子组，而且还分析整个基因组。”外显子组，基因组用来制造蛋白质的部分，构成整个基因组的1%，其他99%常常被忽略。

利用全外显子组分析，科学家们只着眼于已知的基因范围内，看看哪些基因是损坏的，可能会造成疾病。Creighton说：“但是，当你着眼于这些基因范围以外时，有更多的事情发生。例如，基因组的基因调控功能是可以被改变的。”

TERT启动子区

从全基因组分析，研究小组观察到大量的结构重排或断点，涉及TERT基因的启动子区，这个基因编码端粒酶复合物的最重要单元。

Creighton说：“端粒酶是细胞的“时钟”，它在细胞分裂中发挥至关重要的作用，在许多肿瘤细胞中，端粒酶水平非常高，时间永远不会耗尽，这使得细胞永远不会死亡。”

Creighton解释说：“是启动子区而不是实际的基因，受到了影响。因为实际基因中不存在故障，所以在全基因组分析中不会发现这种故障。”

这项研究还提出了关于线粒体DNA改变和涉及癌症起始的起源细胞所起作用的有趣问题。对于科学家应该如何进行癌症分子研究来说，可能意味着新的方法，他说：“我们同样需要调查其他癌症类型的调控区。”

来自The Cancer Genome Atlas所有项目的数据，可用于全世界的科学家们研究。Creighton说：“总体来说，这些工作对于我们如何研究癌症，具有巨大的影响。”