分子影像成像：人类“战癌”再进一步

这是一个个曾经鲜活的生命：赵丽蓉、罗京、陈晓旭、姚贝娜……但他们，最终都成为癌症的牺牲者。
            这是一组触目惊心的数字：世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。
            毫无疑问，癌症已经成为人类健康的最大敌人之一。
            对于癌症的成因，目前科学家尚不完全清楚。但一个明显的事实是，如果我们在癌症刚刚发生的早期阶段，就能够准确诊断出来，便可以极大地提高癌症病人的存活率。
            目前，肿瘤的早期成像对于癌症病人的临床诊疗具有十分重要的意义，也是长期以来国际上肿瘤学基础研究和临床应用的一大挑战性问题。
            令人欣喜的是，近来，中国科学院自动化研究所的科研人员，在癌症的早期诊断、肿瘤的早期成像方面取得重大进展，成功研发新型光学—核素多模融合分子影像成像技术。
            这种先进的技术，相比目前的医学成像技术，其灵敏度和分辨率有着极大的提升。这意味着，人类在“战癌”的漫漫征程中再进一步。
            显著的优势
            我国癌症发病率接近世界水平，但死亡率高于世界水平。
            肿瘤防治专家认为，癌症死亡率居高不下的一个重要原因在于我国癌症发现较多处于中晚期。中国工程院院士、中国抗癌协会副理事长程书钧说，美国近些年来癌症的发病率有所下降，其5年生存率在60%至70%，而我国肿瘤患者5年生存率在30%左右。
            苏州大学转化医学研究院院长时玉舫介绍，我国对肿瘤缺乏快速、特异早诊手段。目前癌症的诊断主要通过实验室免疫学酶学检测、影像学检测等。
            那么，现有的医学成像技术有哪些缺陷呢？
            传统的临床成像技术，如CT成像、磁共振成像、核素PET成像等，难以实现早期微小肿瘤病灶的检测。其主要原因是成像技术的灵敏度瓶颈难以突破，直径小于5毫米的微小肿瘤无法有效进行成像。
            中科院自动化所副研究员王坤向《中国科学报》记者指出，肿瘤的产生、发展时间其实很长，具体来说，大致有4个阶段。首先，是人体的基因出了问题。其次，人体细胞分子层面开始出现问题，比如生物分子酶、蛋白等生物分子的表达。第三阶段，则是人对营养物质和废物的代谢出了问题。最后，人体的器官组织的结构形态开始出现问题。在第三个阶段，人们就可以通过解剖的方式，明确无误地看到肿瘤了。目前，大部分医疗仪器只能在第四个阶段发现癌症患者身上的肿瘤，少部分影像设备可以观测到第三个阶段的异常。但此时，已经处于癌症的中晚期，往往救治存活率较低。
            “我们的技术，就是要把医学成像提高到分子影像的水平，通过我们的设备，能够在分子细胞的阶段，就是肿瘤的第二个阶段，提早发现异常，诊断有无肿瘤的发生。”王坤说。
            这样的技术，相对于以往的医疗诊断技术有着巨大的进步。
            那么，科学家怎么能够在分子细胞的水平判断出人长了肿瘤，得了癌症呢？科学家采取的是“倒推”的手段。首先，科学家对已经确诊的肿瘤患者体内取得的切片，用显微镜等手段进行检测、研究，最终确定肿瘤患者的分子表达方式（比如说分子表达的数目、种类）。经过细致、严谨的分析，科学家就能够从分子细胞的水平，得出肿瘤的迹象。也就是说，一旦患有肿瘤，病人体内的细胞的分子表达方式必然有某些共性。科学家正是依靠这些共性，来诊断出患者是否有肿瘤。
            王坤介绍，传统成像技术中，灵敏度最高的是核素PET成像和光学成像，但这两种技术依然存在局限，不能够在肿瘤发展的早期发现微小肿瘤病灶。这主要是分辨率和信噪比不够，形成了对早期微小肿瘤探测的灵敏度瓶颈。
            自动化所研究员田捷领导的科研团队，提出了高能伽马射线和低能契伦科夫荧光辐射进行内源双重激发成像，即REFI成像，从而代替传统的外源单一光学激发的光学成像模式。这一新型成像技术成功融合了核素PET成像和光学成像的各自优势。相较于核素PET成像分辨率差的缺点，REFI将其极限分辨率由2~3毫米提高到了光学宏观级别的亚毫米；相较于外源激发荧光成像，REFI将成像的信噪比平均提高了5倍以上。综合以上优势，REFI突破了常规单模态成像的灵敏度极限，将动物活体肿瘤无创成像检测的灵敏度，由5毫米的最小病灶探测直径推进到了2毫米。
            从5毫米到2毫米，这意味着科学家能够更早发现肿瘤的迹象，从而帮助医生进行诊断。
            看似是3毫米之差，其实意义重大。王坤指出，在实验小鼠身上，肿瘤从2毫米到5毫米的演变有2~3天，然而肿瘤小鼠的寿命只有几十天。“人类的寿命有几十年，如果简单类比的话，相当于提早好几年发现这个人得了肿瘤。”
            十年磨一剑
            据了解，这一研究成果由副研究员胡振华和副研究员王坤为并列第一作者，由自动化所联合中国人民解放军总医院、武警总医院等完成。参与这项研究，并撰写相关论文的人完全是本土化的科研人员，这体现了我国在前沿医学成像理论和技术上的自主创新能力和科研实力。
            在当前竞争激烈的科技界，尤其是在前沿医学成像领域，要想依靠自主创新来取得突破，何其难也。但田捷等人就做到了这一点。
            “今天的突破，其实是我们团队是十多年的积累。”王坤说。
            所谓分子影像技术，是在2000年左右由美国的科学家率先提出。而田捷团队，开始相关研究也是从2002年开始，可以说，中外双方几乎处在同一条起跑线。但中国的科学家，虽然不能说“笑到了最后”，但至少已经取得了阶段性的成果，达到国际领先的水平。
            王坤介绍，REFI成像技术的成功，必须突破新型成像原理、新型成像的模型、重建的算法、新型的成像硬件系统这四大难点。也就是说，从建立理论，到进行实验，再到研制模型机，都需要科研人员一一取得突破。所幸的是，得到相关的“973”项目、基金委重大专项等方面的资助，经过十多年的潜心研究，中科院自动化所的这支团队终于克服重重阻力，最终取得了系列突破。
            十年磨一剑，可谓是对中科院自动化所这支团队的最好评价。那么，国外怎么看待这一技术呢？
            “我们的这项研究，相关的论文其实早在2014年底就已经提交给国外的知名期刊。但因为我们的研究是一个新鲜事物，很难找到国外相对应的研究，期刊编辑审核了我们很长时间。最终能够被发表，也说明我们的这项原创性的技术被国外的同行认可。”王坤说。
            根据王坤等人与多家医院的合作研究发现，目前，REFI成像技术在诊断早期乳腺癌、肝癌、胃癌这三个主要癌症方面，有着突出的效果。
            从技术走向医用
            让先进技术应用于医疗，是王坤等人长期以来的愿望。此前，他们已经研制了单模态的激发荧光临床熟悉导航系统，目前已经在301医院、上海东方肝胆医院等多家三甲医院进行临床验证工作。
            不过，这种第一代的设备，其主要功能倒不是用于早期诊断，而是用在癌症手术中为医生提高辅助作用。具体来说，这种第一代设备因为可以发现极微小的病灶，所以具备相当的实用价值。也就是说，通过这台设备，医生能够实时发现在手术进行之前没有发现的微小病灶，同时医生还能通过它确定肿瘤的边界线。“过去做手术，为了防止复发和转移，一般都会多切很多，但是有了我们的设备，医生就能够清楚地知道肿瘤的具体范围，没有必要多切除一些组织。”王坤说。
            目前，医生们已经利用这种第一代设备做了好几百台手术，效果比较好。“通过我们的设备，可以提高手术的治疗效果，延长病人的生命。”王坤说。
            对于第二代双模台设备，王坤希望能够在“十三五”期间研发出原型机。
            “新一代的设备一旦进入临床，预计将会发挥巨大的作用，远超第一代设备。”在王坤的预想中，第二代设备可以全面介入肿瘤的术前诊断、术中治疗、术后的评估这三个阶段，其最终目标，是全面提高肿瘤诊疗效果，推进“精准医学”在中国的发展。
            展望未来，王坤希望他们的这项研究能够获得国家政策和社会资金的支持，最终帮助分子影像在临床实用化上的突破。目前，他们也在一些企业进行接触，希望能够加速相关医疗设备的研发。“分子影像技术已经发展了十五六年，已经走到预临床阶段，世界各国都在发力，中国已经有了良好的基础，具备一定的优势，希望我们未来在临床应用阶段不要落后于人。”
            《中国科学报》 (2015-09-07 第5版 创新周刊)