【906】【JCO】NSCLC的MET基因变异大盘点

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MET基因14号外显子突变可能对抑制剂治疗敏感，具有其特有的临床病理特征。本研究通过大样本的基因组测序，发现MET突变的比例为3%，均为非鳞癌，突变人群的年龄更高，更多的吸烟人群，确诊时分期更早。一半的突变病例同时伴有MET基因扩增，且基因扩增和c-Met表达水平在IV期病例更高。同时报道了一例MET突变的病例经克唑替尼治疗后肿瘤显著缩小的病例。
过去十年间，靶向治疗给携带有EGFR、ALK等基因异常的非小细胞肺癌病人的治疗带来了颠覆性的变化。近来，MET基因的活化突变和扩增被认为是非小细胞肺癌下一个重要的潜在治疗靶点，多个c-Met的单抗或小分子抑制剂已经在进行临床试验。c-Met是HGF的酪氨酸激酶受体，其胞内的近膜区部分有MET基因14号外显子编码，包含有重要的调节元素。十年前就已发现MET基因14号外显子的突变可导致14号外显子跳跃，导致突变的c-Met活性增强，具有致癌潜能。

为了研究多种癌症中MET基因14号外显子的突变情况，来自Dana-Raber癌症中心的研究人员利用下一代测序技术分析了6376例实体瘤和血液肿瘤标本，研究结果最近在JCO杂志在线发表。在933例非鳞的非小细胞肺癌（其中873例为腺癌）中，28例（3%）具有MET基因14号外显子突变。在132例鳞癌、41例小细胞癌、20例类癌和15例神经内分泌癌均未见该突变。MET基因突变比例与ALK重排相似，高于ROS1、RET和NTRK1重排，突变谱见下图。
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研究人员进一步分析突变病例的临床病理特征，并与EGFR和KRAS突变的病人进行比较。MET基因14号外显子突变的28例病例均为白人，19例（68%）为女性；中位年龄为72.5岁，显著高于EGFR和KRAS突变人群；不吸烟人群的比例（36%）介于EGFR突变人群和KRAS突变人群之间。而且，I期病例的比例（46%）亦显著高于另外两个突变人群。

28例突变病例中，17例（61%）为缺失突变，缺失范围从2个碱基对到193个碱基对不等。所有的28例MET基因突变均与KRAS、EGFR和ERBB2的基因突变以及ALK、ROS1和RET重排互斥。其中，有一例在76%的测序reads中检测到移码突变，同时伴有3%的测序reads具有BRAF V600E突变，提示BRAF突变出现在亚克隆肿瘤细胞群。在24例具有充足样本进行qRT-PCR检测的病例中，有23例（96%）检测到了14号外显子跳跃。

基因组拷贝数分析证实，在14号外显子突变病例中，6例（21%）同时伴有高水平的MET基因拷贝数增加，8例（29%）伴有低水平的MET基因拷贝数增加。IV期肺癌病例更容易发生MET基因扩增（MET：7号染色体平均值为4.3），而I-III期病例平均值为1.4。25例具有充足的组织进行c-Met免疫组化染色，IV期的突变病例同样比I-III病例具有更强的染色强度。
对克唑替尼敏感的案例报道
一位64岁的不吸烟女性患者，诊断IV期低分化的非小细胞肺癌，倾向腺癌。肿瘤标本进行下一代基因组测序，显示具有MET基因14号外显子突变，而没有EGFR、ALK等其他常见的驱动突变，同时伴有高水平的MET基因扩增。qRT-PCR证实该患者具有14号外显子跳跃。一线化疗出现疾病进展后，该患者开始口服克唑替尼250mg，一天两次，8周后复查显示全身多处病灶均显著缩小（如治疗前后胸部CT见下图），治疗反应持续了8个月。目前c-Met抑制剂的疗效仍需要前瞻性的临床试验进一步验证，已证实MET基因14号外显子突变可作为治疗靶点。