BRAF抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC：临床试验与进展

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BRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%，是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实，达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性，总应答率为33%，中位无进展生存期为5.5个月。

肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%，其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征：以吸烟人群为主，预后欠佳，对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼（dabrafenib）是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂，已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析， Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验（NCT01336634）的结果。

5 H% ]& G, k4 H" [# y研究方案：
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该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分（另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效）， 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC，每天两次口服达拉非尼150mg。
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主要结果：
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从2011年8月至2014年2月，共入组84例，其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月（IQR，1.8-11.1）。在78例经治的病例中，26例出现应答，总应答率为33%（见下图），中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI, 2.8-6.9），中位总生存期（OS）为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9）。6例初治的病例中，有4例达到PR，他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。

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9 z+ w$ }. V% y2 Q4 }  S8 J在治疗过中，45例（54%）出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌（12%）、基底细胞癌（5%）以及乏力（5%）。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡，并被认为是治疗药物相关的。
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- X  j3 J/ n( Z研究结论：

( g3 U) B" C3 Y) u& ~- Q3 ^! X达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性，可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。
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背景知识：

RAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员，结合到RAS并受其调控，直接活化MEK1/2，进一步磷酸化ERK1/2，见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤，45%的乳头状甲状腺癌，10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活，可被达拉非尼和维罗非尼（vemurafenib）选择性抑制，两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。

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2 P  W. z  r- d9 `( A（摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10）
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# G! v  X5 I- ]6 L* E6 c( r# Z5 VBRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结：
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, Y! D0 [; S/ U' M5 K既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道，小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表：

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LGX818是一个新型的BRAF抑制剂，NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验，评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效，但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现，该试验在开始前就撤回了注册。
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另外，MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。

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责任编辑：king

主要参考文献：
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: J# \. m! ?, x( T! F& JDabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online
8 w8 q' s' e3 A2 x  H$ t
BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)

Targeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)
# T& A' c  d/ Q+ ?7 w
8 I. A+ @- g& Q' d/ s+ aVE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 2015

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达拉非尼（dabrafenib）Tafinlar
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达拉非尼（dabrafenib）是FDA继维罗非尼（vemurafenib）、易普利单抗（ipilimumab）后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。达拉非尼是一种BRAF抑制剂，对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM，对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM、5.0nM。使用该药前需检测BRAF V600E突变，该药不用于BRAF野生型黑色素瘤。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中，250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者按3:1分成dabrafenib治疗组和达卡巴嗪（dacarbazine）治疗组。结果显示，dabrafenib治疗组中位无进展生存期为5.1个月，达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为3.5个月。
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【研发公司】葛兰素史克
8 O. S- M& }0 m; i. V【通用名】Dabrafenib
& Q3 d) p6 w: C【商品名】Tafinlar

. x& R6 v* O; \: E2013年5月，FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。
  F3 @2 o8 m$ }; s7 M) G; X
2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。
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图2为葛兰素史克制药销售的2种规格50mg和75mg的达拉非尼（Tafinlar）
* }; Y" D9 L7 a' E7 \+ M* J5 G
) [4 w+ _* Z- g6 p6 V* C3 H【使用限制】TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。
6 z+ F% B; G+ r; }
【用法用量】
9 m. U3 b/ e2 X/ T(1)开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。
, l+ F/ W2 E: f+ K- J) M9 O7 ^(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。

( e  ?$ \5 R* G% {! a5 X【禁忌证】无。

6 e$ C( ^, G! [【注意事项】
$ g0 F2 Y# v# T! Q3 o( Q(1)新原发性皮肤恶性.病：开始治疗前，用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。
(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤：用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。
(3)严重发热性药物反应：不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。
(4)高血糖：预先存在糖尿病或高血糖患者中监，视血清糖水平。
6 W7 F# ~. P. v$ f; I4 J(5)葡萄膜炎和虹膜炎：常规监，视患者视力症状。
) }3 r, p. C/ a1 ](6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏：严密监，视溶血性贫血。
(7)胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。

【不良反应】对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。

【药物相互作用】
" `2 H& P6 T5 e* {2 x* w(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。
(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。
(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。
! t" q$ n- @9 `! x! m8 u# I(4)与药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。
  ?) D2 x3 T  W* _# x+ A
  h% M. G' C2 m% \9 Z$ `( z% E【在特殊人群中使用】
7 K* K% l$ t# s: W4 F. f7 Y4 P. Z(1)哺乳母亲：终止药物或哺乳.
(2)有生殖潜能女性和男性：忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。

【副作用】
, C$ ~; @5 h, ?' \$ H3 B# }7 q/ Y接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热，畏寒，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿(手和足肿胀)，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘和肌肉痛。临床试验期间，当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。

严重副作用包括出血，凝块形成，心衰，皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少；这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。

【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂，IC50为0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。
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8 b6 P$ ^: d% ^4 I/ @( X3 E【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。
Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值，在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。
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! w4 y; w) d2 S" E0 [9 w7 Q7 o【体内研究】Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤（A375P）的生长，在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同样能抑制肿瘤生长。

【参考资料】
http://www.chemicalbook.com/Prod ... rtiesCB32604230.htm
http://www.jzking.com/industry/NewsDetail_20901.html

TAFINLAR(达拉非尼[dabrafenib])使用说明书2014年1月版
http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0101jmbq.html

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