口服长春瑞滨胶囊节拍化疗法介绍

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写在前面：
最近采用口服长春瑞滨胶囊节拍化疗法应用于老年非小细胞肺癌的临床试验结果不错，为不适合进行输液化疗的老年病人提供了一种副作用较小的新的服用方案，由于采用的是口服方案，病人也不容易反感。以下几篇文章分别来自肿瘤资讯和希望树，并已经分别获得转发授权，我只是把这些文章汇总到这个帖子里方便大家学习讨论。需要注意的是：长春瑞滨口服胶囊的保存和运输需要在2℃~8℃，目前长春瑞滨口服胶囊是不入医保的，所以这个药的开具、运输和保存是需要各位注意的，比较适合在冬季进行采购运输，之后保存在冰箱的冷藏室中。
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节拍化疗法在非小细胞肺癌中的应用前景

作者：刘喆 教授

来源：肿瘤资讯

在传统的化疗中，医生们期望每一次给药的药物浓度都达到人体最大药物耐受浓度（maximum tolerated dose, MTD），因而常用的给药方案往往是三周给药或单周给药。然而这样一来，为使患者能从药物不良反应中恢复，每次给药间期都需要较长时间的停药期。这种给药方式或许会促使肿瘤的新生血管形成，并有可能加速耐药细胞的生成。
) ?2 y6 L; V7 @1 q- y& K节拍化疗的简介
所谓节拍化疗，是指一种低剂量、高频度的给药方法，可以是每天服用、隔天服用或者每周3次的方案等，服用直至疾病进展或不可耐受。节拍化疗（metronomic chemotherapy,mCT）的概念是在2000年由Hanahan等人引入，这种化疗方式使用的药物剂量远低于人体最大药物耐受浓度（MTD），这样可以加大给药频率或者持续给药。曾经认为，节拍化疗在对抗肿瘤新生血管上有很大的优势，随着研究的深入，越来越多的证据表明，这种化疗方式不仅在新生血管上有优势，也通过其他的方式产生抗肿瘤的作用。
% d8 L6 [& l1 J9 w节拍化疗的优势
和传统化疗相比，节拍化疗有什么特点呢？所谓传统的化疗方式，是通过单次给药最大剂量（MTD）来达到抗肿瘤的效果，因此为了减少化疗出现的副作用，每个周期之间的间歇期较长。而与此相比，节拍化疗则是进行高频度小剂量的持续化疗，给药间期短能够延长治疗周期、并将毒性降至最低，提高患者生活质量；此外，由于给药间期短，可以抑制肿瘤血管和肿瘤耐药株的形成。
0 F4 b  L  O3 P+ b5 Q近年来，随着口服化疗种类的增多，使得高频率低剂量的节拍给药方式的优势逐渐显现。总体来说，它具有低花费、口服给药方便、低毒性、患者接受度高的特点，更重要的是，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胶质瘤和妇科肿瘤中有相关的研究证明，节拍化疗能够对疾病进行控制、延长患者的生存期。此外，节拍化疗与放疗、免疫治疗和靶向治疗的联合治疗正在进行研究中。
  k& S% I9 X+ N7 ^8 a" ^# Y节拍化疗的作用机制
  B) u% Y+ a. ]3 k( H节拍化疗抗肿瘤的机制有哪些呢？首先是化疗药物的作用，直接抑制肿瘤的生长、减少肿瘤干细胞；此外，低剂量的化疗药物能够激活免疫系统，减少免疫抑制性的调节性T细胞（Treg），促使树突状细胞（Dendritic cells, DC）成熟；另外一方面，是对血管生成的抑制作用，包括直接杀伤或抑制内皮细胞的增殖、抑制HIF-1、上调TSP-1(TSP-1糖蛋白G-1，是一个血管生成抑制因子)，抑制内皮祖细胞（ECP）的动员和归巢抑制作用，这一点在微管蛋白抑制剂类药物上体现尤为明显。
抗血管生成——微管蛋白抑制剂节拍使用的独特优势
在了解了节拍化疗这种化疗方式的作用机制和方式后，自然而然会想到用口服微管蛋白抑制剂作为节拍化疗的主要选择用药。原因何在？相比于常见的其他抗代谢药物（如甲氨蝶呤）、烷化剂（如环磷酰胺）等，微管蛋白抑制剂在血管形成的抑制作用效果最强：能够对内皮细胞的粘合性产生影响、还能够阻滞VEGF等信号传导，以此抑制微管蛋白相关的一系列信号途径，包括信号传导、肿瘤细胞转移等（见下图1）；此外，在免疫激活和肿瘤细胞杀伤方面也有相当的作用。口服微管蛋白抑制剂对于抑制肿瘤新生血管的机制
+ \0 Y: o! o4 h, {( s口服长春瑞滨用于节拍化疗的基础研究
5 h9 @5 B4 z5 \3 W* G+ V' ]# S口服长春瑞滨（诺维本®软胶囊）能够在低药物浓度水平（0.1-1pMol）的条件下抑制内皮细胞生长，而在这样的药物浓度下，白细胞、淋巴细胞、成纤维细胞并不会被抑制（Vacca A et al, Blood 1999;94:4143-4155.）。微管蛋白抑制剂通过多种途径作用于内皮细胞起到抗血管形成的作用，包括：粘着斑（focal adhesion）、粘着链接（adherents junction）、阻断VEGF受体及其他相关信号传导通路，干扰细胞骨架的形成及细胞的去极化等方式阻断让血管内皮的形成。通过节拍化疗的方式，口服长春瑞滨能够降低骨髓来源的循环内皮祖细胞（CEP）在外周血当中的检出率，而这个指标也被作为节拍治疗给药的最佳生物剂量浓度的衡量标准。因此，口服长春瑞滨不仅能够作用于血管内皮细胞、抑制肿瘤血管生成，以发挥节拍化疗的最佳疗效，并且口服剂型最佳方便使用，能够适应连续高频的给药方式。
) E& [; A  O& K% B0 \$ l口服长春瑞滨节拍化疗临床研究进展
迄今为止，长春瑞滨（诺维本®软胶囊）节拍化疗在大规模人群中进行的研究主要有乳腺癌中的两个研究和肺癌中的一个研究。
% l6 m# P8 {; ^4 w' ~) i在肺癌的研究中，值得一提的是MOVE研究。MOVE研究是一个临床II期研究，研究口服长春瑞滨对进展期老年非小细胞肺癌患者的临床疗效，入组对象是临床IIIB/IV期的NSCLC患者，且年龄70岁以上，生命预估至少3个月的患者，给药方式是口服长春瑞滨胶囊 50mg/次，每周1、3、5给药，直至疾病进展或患者不耐受。研究的主要终点是缓解率、临床获益率（RR+SD）以及安全性。研究结果显示，总缓解率（ORR）为18.6%，临床获益率为58.1%，中位总生存期9个月。从患者对药物的耐受性来看，各类3/4及不良事件发生率小于1%。在另外一个临床II期研究中，46名经治的NSCLC患者接受了口服长春瑞滨（50mg，每周三次）的二线及后线治疗。客观反映率为10.9%，19.6%的患者达到疾病稳定控制，肿瘤进展时间为2.2个月，中位总生存期为9.4个月。在这个研究中，由于患者接受了更多的最大耐受剂量化疗，3/4级骨髓抑制毒性出现率为23.9%。
此外，在联合用药方面，在NSCLC中，也有一些研究比较了口服长春瑞滨联合顺铂的方案。用药方式为：长春瑞滨40-70mg/每周三次，顺铂70-85mg/m2 (Day1,21天周期)。这个研究的反应率为37.1%，疾病控制率为65.7%。基于这样的数据，这个方案目前看起来较有前途，需要更大规模的研究证实其有效性。此外，还有研究比较了长春瑞滨节拍疗法联合索拉非尼治疗的情况。
总结
综上，在非小细胞肺癌治疗领域，口服长春瑞滨节拍疗法显示出长时间的疾病控制能力，并在安全性和生活质量的提高上有着不俗表现。

% @4 s/ W" `/ c: ^! _  J参考文献：
4 A- t- n8 ~# V  c" C& F' UMarina E Cazzaniga et al. Matronomic oral vinorelbine in advanced breastcancer and non-small-cell lung cancer: current status and future development.Future Oncol 2015.
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第二篇

口服长春瑞滨节拍疗法——老年非小细胞肺癌一线治疗新选择

2016-03-01  

作者：王子平 教授单位：北京大学肿瘤医院
2 c' r0 ?& M. F9 f来源：肿瘤资讯
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非小细胞肺癌是临床肿瘤医生常见的疾病，也是世界肿瘤相关死亡数最高的肿瘤。晚期非小细胞肺癌 50％以上患者确诊时年龄已超过65岁，约30％至40％年龄超过70岁。老年患者常伴有并发症和社会问题，其治疗需仔细评估风险疗效比，这对治疗药物的选择提出了挑战。

对不少老年进展期非小细胞肺癌患者而言，单药化疗是合适的选择。在单药化疗药物中，长春瑞滨因其有效性与易预见的毒性而得到了广泛的使用。节拍化疗是近年来兴起的一种全新的化疗模式,是指利用低剂量、多次不间断给药的方式,通过持续抑制肿瘤新生血管生成,达到缩小肿瘤体积、控制肿瘤生长、减少相关药物不良反应、提高疗效、减少药物耐药性的作用。在多个I期临床试验中，口服长春瑞滨节拍化疗展现出了令人激动的安全性与有效性。
基于上述背景，来自意大利的Andrea Camerini 教授等设计了一项II期临床研究（MOVE研究，该研究结果发表于BMC cancer2015），该研究目的是观察口服长春瑞滨节拍疗法治疗老年非小细胞肺癌的疗效和安全性。该试验入组了43名年龄大于70岁、PS 0-2分、未经化疗的进展期（IIIB-IV）非小细胞肺癌病人，均接受口服长春瑞滨治疗，每周三次（周一，周三，周五），每次固定剂量50mg，直至疾病进展、发生严重毒性或患者拒绝。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）、临床获益率（CR+PR+持续12周以上的SD）和安全性。
此临床试验客观缓解率为18.6%，其中共有7例PR和1例CR。临床获益率为58.1%，其中包括17例持续时间超过12周的SD。中位进展时间达到了5个月，中位生存时间达到了9个月。绝大多数病人耐受良好，罕见严重不良反应。常见不良反应为贫血（44%）、疲劳（32.4%）和腹泻（10.5%），值得一提的是，G3-4毒性反应发生率几乎为零。
从结果上看，口服长春瑞滨节拍化疗安全性良好，容易耐受，并且在长期疾病控制与改善病人依从性上有着不错的表现。

点评
老年病人的全身治疗较正常群体受到更多限制，病人耐受能力、合并症、多重用药和家庭社会影响等多方面因素均需要周密的考虑。MOVE研究尽管是一个II期研究，但是对临床医生有一定的指导意义，能帮助临床医生为老年肺癌患者的治疗提供一个新思路。
" P2 C  d4 B5 |  I& H铂类是晚期非小细胞肺癌一线化疗的基本药物，《2014年ESO-ESMO 进展期非小细胞肺癌治疗共识》中对年龄70~89岁、PS为0~2、器官功能良好的老年患者推荐应用以铂类为基础的化疗。然而铂类药物具有较严重的胃肠道反应、肾毒性、中枢神经系统毒性以及治疗时需要水化，对于老年进展期非小细胞肺癌患者，实际使用含铂双药化疗时需仔细权衡含铂联合化疗带来的获益与高风险的不良事件发生率。
3 D- H! r, F! M9 N! q; C对不能耐受含铂两药化疗的老年进展期非小细胞肺癌患者，共识推荐接受单药治疗。针对老年群体的特点，此时的治疗在延长患者生存期的同时还应考虑到对老年患者生存质量与依从性的提升，因此口服药物治疗具有潜在的优势。理想的单药治疗应当具备有效、低毒、及使用方便等特点。在之前的多项老年患者的小型临床研究中，口服长春瑞滨显示出了良好的效果，与静脉化疗相比，在不降低治疗有效性的同时还能改善患者依从性和生活质量。研究一致支持口服长春瑞滨在老年进展期非小细胞肺癌治疗中可替代静脉化疗。
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* L  `4 J1 e3 h8 q+ H, ?/ Y! {5 r关于口服长春瑞滨使用方法的优化，国外也有较多的探索。节拍化疗是近年来兴起的一种全新化疗模式，是指利用低剂量、多次不间断给药的方式,通过持续抑制肿瘤新生血管生成,达到缩小肿瘤体积、控制肿瘤生长、减少药物不良反应、提高疗效、减少药物耐药性的作用。节拍化疗具有多重治疗机制，包括：直接抑制肿瘤生长、免疫激活作用和对血管生成的抑制作用。Kontopodis等进行了一项长春瑞滨按节拍使用挽救性治疗晚期非小细胞肺癌的II期研究，46例患者接受口服长春瑞滨50mg/次，每周3次，4周为一周期，直至疾病进展或者毒性不能耐受。研究结果显示：5例部分缓解、9例疾病稳定，DCR为30.4%。而在长春瑞滨静滴以及传统频次口服的两项研究中都未能观察到这样的疗效。
安全性方面，节拍化疗具有安全性优势。低剂量高频度长期给药，在延长肿瘤控制的同时可使副反应降至最低，更适合老年患者。口服长春瑞滨通过作用于微管，破坏肿瘤内皮细胞信号传导及迁移，达到抗肿瘤血管生成作用，是老年晚期非小细胞肺癌节拍化疗的理想选择。
7 c4 o' ~8 Q1 e+ _* u总结
MOVE研究首次在老年晚期非小细胞肺癌患者中使用了口服长春瑞滨节拍疗法。研究结果显示该方案能够长时间的控制疾病进展，并在安全性和生存质量的提高上有着不俗表现。对不能耐受含铂两药方案的老年进展期非小细胞肺癌患者，口服长春瑞滨节拍化疗是良好的治疗选择。
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参考文献

Metronomic oralvinorelbine as first-line treatment in elderly patients with advanced non-smallcell lung cancer: results of a phase II trial (MOVE trial).Camerini et al. BMCCancer (2015) 15:359 DOI 10.1186/s12885-015-1354-2

第三篇
6 j) g& O6 U0 _) H' q$ SNSCLC化疗宝典（三）节拍化疗
9 @' d0 S9 l$ `* j作者：老马
: W2 v* I1 |1 b  L来源：希望树
" N& D+ h- U( K2 P6 J# i3 y在非小细胞肺癌的治疗中，手术后的化疗可以降低复发的风险，手术前化疗还可以使肿瘤缩小后便于手术切除。如果是不能手术的患者，化疗可以减轻症状，使肿瘤缩小，延长生存期。标准化疗是给患者最大耐受剂量，以尽最大可能消灭肿瘤细胞。但标准化疗只能杀死多数敏感肿瘤细胞，留下了耐药肿瘤细胞。多数患者在化疗结束后一段时间，肿瘤又生长回来了。多数化疗方案具有较大的毒副作用，而且降低患者的免疫力。

为此Bmwder等学者提出, 如果能够连续性给予低剂量的化疗药物, 就有可能通过有效抑制肿瘤血管生长而控制肿瘤。Kerbel等提出了节拍化疗的概念。节拍化疗（metronomicchemotherapy ）是指采用低剂量化疗药物, 即相当于常规剂量的1/10-1/3，不间断持续性或高频率（每周1-3次）给药的化疗模式，其实质是抗肿瘤血管生成化疗。

节拍化疗的优点：直接杀死或抑制内皮细胞增殖，减轻毒副作用，降低血栓发生率，免疫激活，延缓耐药，便于长期给药和靶向药联用。
节拍化疗的缺点：剂量不足而损失疗效。

长春瑞滨软胶囊

微管蛋白抑制剂因能够抑制血管内皮迁移而在节拍化疗中有独特的优势，长春瑞滨作为唯一的口服微管蛋白抑制剂，可作用于血管内皮细胞，通过抑制微管蛋白达到抗血管生成，抑制肿瘤血管生成，同时因口服方便而能够实现连续高频给药，是节拍化疗法的理想选择。
6 O1 m2 i! H1 }% EMOVE研究是一个临床II期研究，研究口服长春瑞滨对进展期老年非小细胞肺癌患者的临床疗效，入组对象是43名IIIB/IV期的NSCLC患者，年龄70岁以上，生命预估至少3个月的患者，给药方式是口服长春瑞滨胶囊每天50mg，随餐服用，每周1、3、5给药，直至疾病进展或患者不耐受。研究结果显示，客观有效率为18.6%，其中共有7例部分缓解和1例完全缓解，疾病控制率为58.1%，中位无进展时间5个月，中位总生存期9个月。常见不良反应为贫血（44%）、疲劳（32.4%）和腹泻（10.5%），各类3/4级不良事件发生率小于1%。
酒石酸长春瑞滨软胶囊（诺维本）20mg*1粒或30mg*1粒，899元一盒。
7 P3 M& S7 p) _' ?) P酒石酸长春瑞滨软胶囊（盖诺）20mg*2粒，450元一盒。
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- k5 Q2 C  {- Y( n1 Z- r/ p+ g第四篇
盖诺说明书（酒石酸长春瑞滨软胶囊）来自“用药助手”
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酒石酸长春瑞滨软胶囊

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药品名称:

通用名称：酒石酸长春瑞滨软胶囊
英文名称：Vinorelbine Tartrate Capsules
商品名称：盖诺

成份:

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本品主要成份为酒石酸长春瑞滨。

适应症:

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本品可用于IIIB～IV期非小细胞肺癌，伴肺外转移，且不能耐受静脉给药的患者。

用法用量:

酒石酸长春瑞滨软胶囊仅适用于口服。酒石酸长春瑞滨软胶囊须用水送服，禁止咀嚼或吮吸胶囊。建议在用餐时，同时服用胶囊。

单药治疗推荐治疗方案如下：

前三个疗程的用药：用药量为体表面积60mg/m2,应每周一次服用。

三个疗程以后的用药：在三个疗程用药之后，建议将酒石酸长春瑞滨软胶囊的剂量增至80mg/m2，每星期一次服用，但前三次应用60mg/m2剂量时，嗜中性粒细胞若曾有一次低于500/mm3或不止一次低至500～1000/mm3间的病人仍用60mg/m2剂量。

                              

在使用80mg/m2的剂量期间，如果病人的嗜中性粒细胞数量出现低于500/mm3以下的情况或者多次在500～1000/mm3之间，须推迟用药直到嗜中性粒细胞数量恢复正常，再用本药，并且将剂量由80 mg/m2/周减少至60 mg/m2/周。

将剂量降至60mg/m2之后，如果连续三个疗程患者的嗜中性粒细胞数量不低于500/mm3或者也未见到不止一次在500～1000/mm3之间，可以将每疗程的用药量重新由60mg/m2增加至80 mg/m2。

如果嗜中性粒细胞数量低于1500/mm3而且血小板数在75000至100000/mm3之间，须推迟治疗，直到各项指标恢复正常以后。

对患者进行密切观察：参看注意事项/使用须知一栏。

下表根据不同的体表面积规定所需剂量：

即使患者的体表面积超过了2 m2，最高用药量也不得超过160 mg每星期。

临床使用中还没有发现老年患者和中青年患者的治疗反应有何不同，但不排除某一些老年患者显得更为敏感，对药物反应更大。

儿童对本药品的适应能力及疗效尚未有研究结果。

对于危重病人剂量的调整：参看注意事项/使用须知一栏。

联合用药治疗方案：

在58例中国患者中进行的临床研究考察了酒石酸长春瑞滨软胶囊与顺铂联用治疗IIIB～IV期非小细胞型肺癌的疗效。酒石酸长春瑞滨软胶囊60mg/m2d1、d8，饭前口服，顺铂80 mg/m2/(3d)d1-3,常规水化。每三周重复。

58例患者，第二周期结束时PR11例、SD34例、PD13例，有效率为18.97%；继续用药至三周期结束时PR13例、SD32例，有效率为22.41%。

患者非血液学毒性不良反应主要为恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘、脱发、周围神经炎等，其中，III○～IV○恶心、呕吐、食欲不振的发生率试验组分别为11.11%、7.94%和7.94%；

患者血液学毒性为重度的白细胞和粒细胞的减少，WBC下降的发生率52.38%，重度发生率分别为14.29%；ANC下降的发生率为52.38%，重度发生率分别为22.22%；Hb下降的发生率为46.03%，重度发生率为1.59%；BPC下降的发生率为17.46%，重度发生率为0；另外，治疗过程中发生I○ALT升高2例、I○BUN升高1例，未处理一周后恢复正常。

有关酒石酸长春瑞滨软胶囊联合用药方案尚需进一步探索。

不良反应:

本药的副作用的统计来自138位病人的(其中76位患非小细胞支气管癌症,62位患乳腺癌)临床研究(前三个疗程使用60MG/M2每周的剂量,接下来的疗程使用80MG/M2每周的剂量)而得出的结论。

造血系统:限制性毒性为嗜中性白细胞减少症。18.8%的患者达到了三级嗜中性白细胞减少症(嗜中性粒细胞数量在500~1000/MM3之间)。23.2%的患者到达了四级嗜中性白细胞减少症(嗜中性粒细胞数量低于500/MM3),其中3%的患者出现了38℃以上的高烧现象。15.9%的患者出现了感染,但其中只有5.8%的患者感染较严重.贫血是常见的,但通常只是轻度或中度贫血(72.5%的患者表现出一级或二级贫血症).血小板减少症也有发现,但少有严重的状况(8%的患者表现出一级或二级的血小板减少症)。

肠胃系统:一些副反应出现在消化系统。主要是以下现象:恶心(一级或二级:71%;三级:8.1%;四级:0.6%),呕吐(一级或二级:55.8%;三级:4.3%;四级:2.9%),腹泻(一级或二级:44.2%;三级:2.9%;四级:2.2%),以及食欲减退(一级或二级:29.7%;三级:6.5%;四级:1.5%)。在这些不良反应中,程度严重的情况比较少见。预防性治疗如胃复安(METOCLOPRAMIDE)可以用来减少呕吐的次数.7%的患者服药后出现了轻度或中度的口腔炎(一级或二级)。

周围和中枢神经系统:周围神经毒性反应:神经毒性一般限于深腱反射降低(8%的患者达到了一级或二级),程度严重的情况比较少见。仅有一位患者出现了部分可逆性的三级的运动性共济失调。

消化道自主神经系统: 9.4%的患者出现神经源性便秘(一级或二级:9.8%),极少的患者发展成为麻痹性肠梗阻(1.4%).曾有报道发生致命后果的麻痹性肠梗阻。因此曾经有便秘史和那些同时接受吗啡或类吗啡药品的患者应适当配一些泻药。

皮肤: 25.4%的患者发生脱发,多为轻度(一级或二级:24% ;三级:1.4%)。

其他副作用:接受酒石酸长春瑞滨软胶囊治疗的患者同样可能出现以下不良反应:疲劳,关节痛,特别会出现下颌骨痛,肌痛,胸部疼痛和肿瘤部位疼痛.此外,口服长春瑞滨就和用其他长春花生物碱类药品类似,以下的不良作用也不能完全被排除:

心血管系统:偶见缺血性心脏病(心绞痛,心肌梗塞或心电图短暂改变)(参看注意事项/使用须知一栏)

肝脏:肝脏酶有短暂升高的迹象,但没有临床症状。

呼吸系统:和其他长春花生物碱类药品一样,静脉用酒石酸长春瑞滨可能引发呼吸困难,支气管痉挛,少数发展为间质性肺炎的情况,这种情况尤易见于使用酒石酸长春瑞滨注射剂并用丝裂霉素联合治疗的患者。

皮肤:长春花生物碱类药品偶导致全身皮肤不良反应。

禁忌:

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1.    绝对禁忌：

对酒石酸长春瑞滨或其他长春花生物碱过敏的病人

消化系统有严重病变影响药物吸收的病人

曾经外科广泛切除过胃或者小肠的病人

与肿瘤无关的肝功能严重不全的病人

在妊娠及哺乳期的病人

黄热病疫苗（参看药物相互作用一栏）

二苯乙内酰脲，用作抗惊厥和抗癫痫的药（参看药物相互作用一栏）

2.    相对禁忌：

减毒的活性疫苗

伊曲康唑

注意事项:

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酒石酸长春瑞滨软胶囊须在对化疗有丰富经验的合格医师的指导下使用。

若患者不慎咀嚼或吮吸了酒石酸长春瑞滨软胶囊，立即用清水漱口。如若可能，最好使用生理盐水漱口。

酒石酸长春瑞滨软胶囊表面融化或破损，里面的刺激性液体流出，接触到皮肤，口腔粘膜或眼睛，会产生有害作用。所以表面被损坏的胶囊不能再被服用，须交与药师或医生用适当的方法将被损坏胶囊销毁。如果不慎接触到，须立即用清水冲洗接触部位。如若可能，最好使用生理盐水冲洗。

如果在服药的几个小时之后出现呕吐现象，须停止使用正在使用的剂量。灭吐灵，胃复安（metoclopramide）之类的药品可以用来减轻呕吐症状。

如果嗜中性粒细胞数量低于1500/mm3而且血小板数在75000至100000/ mm3之间，须推迟治疗，直到各项指标恢复正常以后。对患者进行密切观察：参看用药剂量/服用方法一栏。

关于从第四疗程起将用药量从60mg/m2增加至80 mg/m2每星期的情况：参看用药剂量/服用方法一栏。

在使用80mg/m2的剂量期间，如果病人的嗜中性粒细胞数量低于500/ mm3以下或者不止一次在500~1000/ mm3之间，不仅要推迟用药直到嗜中性粒细胞数量恢复正常，并且要将剂量由80 mg/m2减少至60 mg/m2每星期。在以后的治疗中，也可能将剂量重新由60 mg/m2增至80 mg/m2每星期：有关情况参看用药剂量/服用方法一栏。

在临床试验期间，治疗开始就使用了80mg/m2的大剂量，导致部分患者出现嗜中性白血球极度低下。所以建议在治疗初始阶段使用60mg/m2的剂量。在身体可以适应的情况下，再增至80毫克每平方米每星期。

如体内出现感染的症状或体征，应立即进行全面检查。

使用须知

用药期间应密切观察血象变化，每次用药前均应检测血红蛋白、白细胞、嗜中性粒细胞和血小板计数。

有心脏血供不足的患者慎用。（参看副作用一栏）

对肝功能或肾功能不全的患者如何减量使用酒石酸长春瑞滨软胶囊尚不清楚。

既然长春瑞滨只有很小的一部分是通过肾脏系统排泄，那么从药物代谢的角度来说，对肾功能不全的患者减少酒石酸长春瑞滨软胶囊的使用剂量并无必要。

放射包括肝脏的病人不应同时服用酒石酸长春瑞滨软胶囊。

药物相互作用:

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将酒石酸长春瑞滨软胶囊与有骨髓毒性的药物共同使用会产生骨髓抑制。

细胞色素P450的异构体CYP 3A4与酒石酸长春瑞滨的代谢有关。酒石酸长春瑞滨若和此酶的诱导剂或抑制剂合用，如洛赛克LOSEC（OMEPRAZOLE）和氟西汀（fluoxe tine）合用，会影响到药物代谢。

适用于所有的细胞毒药物：因为肿瘤疾病导致形成血栓的风险增大，常配合抗凝药的治疗，但肿瘤病人的血凝状态经常在变化，再加上口服抗凝药和抗癌治疗的影响，因此采用抗凝治疗的病人必须增加INR（INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO）的频率。

1.    禁忌情况：

1.    苯妥英钠（可预防抗癌药所引起的抽搐），但阿霉素、柔红霉素、卡铂、顺铂、卡氮芥、长春新碱、博米霉素、甲氨蝶呤会减少苯妥英钠的胃肠道吸收而引起抽搐。

2.    抗黄热病疫苗：可引起致命的全身性疫苗疾病。

2.    相对禁忌:减毒的活性疫苗（除了抗黄热病疫苗）：有引起可能致命的疫苗疾病的风险，此风险主要见于原来疾病已造成免疫抑制的病人。如果可能，尽量使用非活性疫苗（急性脊髓灰白质炎）。

3.    特别谨慎注意:苯妥英钠（化疗前已用），如化疗药给予阿霉素、柔红霉素、卡铂、顺铂、卡氮芥、长春新碱、博米霉素、甲氨蝶呤：这些药可减少苯妥英钠胃肠道吸收引起抽搐。可以间歇地配合使用苯（并）二氮（镇静药）防止抽搐。

4.    必须注意：

1.    环孢菌素（在用阿霉素、依托泊苷时）：可引起极度免疫系统抑制并伴有淋巴细胞增加。

2.    他克莫司（从环孢菌素推断得出的结论）：导致极度免疫系统衰竭并伴有淋巴扩散的危险。

5.    关于长春花生物碱的特别提示：

6.    劝诫情况（相对禁忌）：伊曲康唑：由于肝脏代谢减退，增加了抗有丝分裂药物的神经毒性。

7.    必须注意:丝裂霉素C：丝裂霉素和长春花生物碱引起的肺部毒性有增加的风险。

8.    营养与药物的相互作用：长春瑞滨的药效不受同时进行的食物消化的影响。

毒理研究:

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遗传毒性：动物试验显示本品可导致非整数倍数和多倍数染色体的现象。

致癌性：尚不清楚，未见明确的动物研究结果。

生殖毒性：大鼠试验结果显示，本品可导致胚胎死亡或畸形。本品静脉给药0.26mg/kg，每3天1次，大鼠未见明显毒性发生；剂量为1mg/kg，后代动物出生后至第七周出现体重增长缓慢。

动物的药物过量反应：动物过量用药出现毛发脱落，行为举止异常，体重下降、肺脏损伤和不同程度的骨髓再造障碍。

耐受性：犬以最大剂量给药，未显示对血液动力学有影响，仅出现了少量紊乱，与其它长春碱类药物反应一致。灵长类动物连续用药39周，未发现对心血管系统有影响。

批准文号:

5 ?' D. W, h9 t0 o7 z* H

国药准字 H20061234

生产企业:

江苏豪森药业股份有限公司

攒，辛苦了

鹰版辛苦了，收藏了。

请问50毫克的剂量怎么用？每粒20毫克
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对于易特、9291联合都耐药的情况是否还适用？该药能否自行服用啊？

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节拍化疗依赖于肿瘤血液供应的正常化

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2017年2月9日，编译：Ryy，来源：肿瘤资讯

) |4 G# R+ l+ ~1 C1 X& b. r节拍化疗由于具有良好的耐受性越来越受到推崇。临床前研究显示节拍化疗较传统标准化疗疗效更好且耐受性更加，关于节拍化疗的临床试验也陆续开展。节拍化疗的潜在机制存在多种假设，目前尚无统一定论，由于作用机制较为复杂，究竟哪种机制在抗肿瘤作用中占主导地位仍不明确。近期一项基于数据模型的研究结果表明，节拍化疗的效果依赖于肿瘤血管的“正常化”。
与传统化疗相比较，降低药物剂量增加给药频率似乎是一种更可行的方式，但这依赖于肿瘤内部或周边血管的“正常化”。
由马塞诸州总医院（MGH）研究人员根据前期研究数据描述了节拍化疗的数字模型，证明了节拍化疗既可以直接杀灭肿瘤细胞又可以使免疫系统再激活。
; l8 Q/ v) {. K6 `$ _  N' qMGH 肿瘤放疗科生物学实验室主任，该研究的合作者Rakesh K. Jain博士说：“标准化疗方案的剂量取决于药物的最大耐受剂量（MTD），即不产生不可耐受毒性的剂量，化疗周期一般为2至3周，这样的给药间隔可以使患者从化疗药物的副作用中恢复过来。节拍化疗则推荐减低药物剂量，缩短给药间隔的方式。这一策略已经在动物模型及临床试验中得到验证，但期具体潜在机制尚未明确。”
* K$ y  K# q( r! }1 E( g+ T& D2 r有一些研究探索了小剂量节拍化疗可能的作用机制。一部分研究认为作用机制与抗血管生成、去除肿瘤供血血管相关，另一部分认为与肿瘤免疫系统再激活改善肿瘤微环境有关。也有可能是通过影响肿瘤相关血管从而提高了化疗药物的扩散及肿瘤细胞的供氧。但是始终没有关于节拍化疗引起肿瘤细胞、免疫细胞及肿瘤血管复杂交互作用的数学模型。
包括塞浦路斯大学和布克耐尔大学研究中组成的团队，依据目前发表文献的数据开发了一个模型用于验证前期研究的结果。通过多种给药方案分析肿瘤细胞、干细胞样癌细胞、免疫细胞及肿瘤血管的交互作用。
数据模型发现肿瘤血管结构和功能正常化是节拍化疗重要的作用机制。通过增加血管生成抑制剂-血管内皮抑制因子 1（TSP-1）的表达改善所有类型肿瘤细胞的血管网络，还可通过增加肿瘤微环境中的氧供刺激免疫细胞活性，降低干细胞样肿瘤细胞的增殖。参数分析显示， TSP-1的增加可以影响肿瘤细胞和免疫细胞的数量、氧供及药物浓度，最终影响肿瘤的增长。通过增加TSP-1提高肿瘤氧供及药物浓度，导致所有类型肿瘤细胞减少、提高组织供氧并激活NK细胞。NK细胞的激活可以降低肿瘤细胞的密度从而减少肿瘤体积。CD8+T细胞水平也有所增加，但程度不及NK细胞明显，推测NK细胞在肿瘤免疫中占有更主导的地位。此外，药物浓度的增加降低了调节性T细胞（Tregs）的水平。
采用不同药物剂量及给药间隔方案－MTD Qw、1／2 MTD Biw、1／3 MTD Tiw、1／7 MTD Qod及1／14 MTD Qd，30天为治疗周期，在药物总剂量不变的前提下，发现节拍化疗的效果还依赖于干细胞样癌细胞、非干细胞样癌细胞及治疗诱导癌细胞恢复的时间。给药间隔时间越长肿瘤越容易复燃。因此治疗的间隔时间不能使40%以上的肿瘤细胞恢复。利用该研究模型分析已经发表的3篇关于节拍化疗的研究数据，结果匹配性良好。
哈弗大学放射肿瘤学教授Jain表示这一研究很好的证实了如何利用系统生物学方法来了解复杂系统的各个方面的作用关系，只有将所有的碎片构造成一个完整的模型，我们才能了解一个整体中复杂的反馈调节机制。该研究的结论有助于为节拍化疗的应用提供最佳方案，最重要的是指出了治疗的效果取决于肿瘤的血供，通过核磁、超声CT等方式检测血管的正常化水平为患者制定特异性的剂量给药方案以提高治疗效果。
6 P- }; u& W+ {1 ]$ d) K$ T2 ^4 E小编点评：该研究通过建立数字模型分析了节拍化疗的潜在作用机制，并指出肿瘤血管在节拍化疗中的重要作用，采用不同的给药方案检测肿瘤细胞、免疫细胞及肿瘤血管的交互作用。发现节拍化疗可以诱导肿瘤血管功能正常化，从而提高肿瘤灌注水平，进而缓解乏氧、通过免疫激活改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，提高药物弥散及治疗效果。在模型中，正常化的血管加强了氧气及药物的输送，提高了免疫细胞的效应，降低了调节性T细胞的数目，从而大量杀灭癌细胞包括干细胞样癌细胞（对化疗耐药）。
4 @: c2 O# d. M" b当然，这一模型存在一定的局限性。在血管正常化机制中只考虑了TSP-1的作用，其他分子机制如VEGF水平的下降等也可以导致血管正常化。多种细胞包括癌细胞、基质细胞在乏氧环境下都可以产生VEGF。抗VEGF治疗不仅可以减小血管内皮孔径（渗透作用）也可以使血管功能正常化。
  V/ l* T. r% f参考文献：
1.Fotios Mpekris, James W. Baish, Triantafyllos Stylianopoulos, et al. Role of vascular normalization in benefit from metronomic chemotherapy. PNAS. Doi:10. 1073/pnas.1700340114/-/DCSupplemental.
2. Low-dose chemotherapy protocol relies on normalisation of tumour blood supply. http://ecancer.org/news/10966.php

谢谢你的辛勤劳动。