［文献解读］ctDNA中ESR1的突变检测反应乳腺癌治疗进化

Analysis of ESR1 mutation in circulating tumor DNA demonstrates evolution during therapy for metastatic breast cancer
Sci Transl Med, 2015 IF：16.26

摘要
获得性ESR1突变是芳香化酶抑制剂（AIs）耐药的主要机制。作者运用多重数字PCR检测了171例晚期乳腺癌患者的ctDNA中ESR1突变状态，并探讨其与临床结果的相关性。     
1.ctDNA中的ESR1突变状态与配对的组织活检结果具有高度一致性；
2.ESR1突变仅能在ER阳性且接受过AI治疗的患者中检测到；
3.含有ESR1突变的患者在随后的AI治疗中显示出更短的无进展生存期（PFS）;
4.与首次在辅助治疗时行AI治疗的患者相比，转移后才行AI治疗者的ctDNA中检测到ESR1突变的患者比率更高（36.4% vs. 5.8%, P=0.0002）。
意义：
ctDNA分析能够成功检测ESR1的突变状态并预测AI的耐药情况，从临床角度证明检测ctDNA中ESR1突变的临床实用价值。
ER+乳腺癌患者ctDNA中的ESR1突变检出情况

1.多重数字PCR对ctDNA中ESR1突变的检出具有高度灵敏性和准确性 (A图)；
2.比较了31例患者ctDNA与组织活检中ESR1的检出情况，一致性高达97% (30/31)，ctDNA中的ESR1阳性预测值达到100% (B图)；
3.EDTA管和Streck管收集的血液样本的检出率具有100%的一致性，检出结果 (copies/ml)也高度一致 (C,D)。
可见，运用多重数字PCR检测ctDNA中ESR1的突变状态具有临床分析价值。
血浆中ESR1突变检出提示AI耐药

1.ESR1突变仅能在ER阳性的晚期乳腺癌患者血浆中检测到 (A);
2.79%的ESR1突变以单克隆的形式存在 (B);
3.含有ESR1突变的患者在随后的AI治疗中显示出更短的无进展生存期（PFS）
ESR1突变主要在转移后行AI治疗的患者中获得


另外，作者检测了各组中PIK3CA的突变情况并得到相似的检出率(B)，排除了ctDNA在接受辅助治疗的患者中检出率较低这一可能性。

1.在能检测到非ESR1突变的患者血浆样本中，ESR1突变在转移后行AI治疗患者中的检出比率显著高于其他组 (A)；
2.AI治疗后，复发患者的组织活检也中显示相似的检出差异；
3.在检出ESR1突变的人群中，大部分患者仅在转移后接受过AI治疗，没有患者仅接受含AI的辅助治疗 (C)。
ESR1突变可被AI治疗选择成为主克隆

1.转移性乳腺癌AI治疗前后，ESR1突变仅在AI治疗后的血浆样本中检测到；
2.与其它突变相比，ESR1突变在AI治疗后往往被选择成为主克隆。
总结与讨论
1.ctDNA作为非侵入性的检测手段，在ESR1突变检出方面与组织活检具有高度一致性和灵敏性，在临床应用上具有独特优势；
2.不同治疗阶段采用AI方案，会出现不同的耐药机制；
3.作者倾向于ESR1突变在行AI治疗前就已经存在，因为大部分的ESR1突变以单克隆的形式被检测到，提示该突变由一个细胞产生。基于ER+乳腺癌的加倍时间，且ESR1突变发生于AI治疗后23个月的中位时间，不认为一个细胞能够在此时间段演变为主克隆。
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