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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy0 a3 Z) O" g% j# E+ e
Cancer Discov. Aug 2015
4 F7 y/ p/ j3 ^- P8 T- |' h6 _摘要 5 E( I; {' K3 x4 ^6 e5 |
1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
9 V0 K1 @8 C1 }& l: B* U2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好 $ V0 r- Y0 b4 M- W* S
3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
# F# m& M& Z, @/ C4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础 / h/ j2 p1 b1 _. Y
背景 5 O; \$ l: m. f5 n- [
1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
% B0 r7 F4 v, b# c2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 q- {9 [' N1 y! l" i% U
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变 ' ^) K0 T0 H9 ?$ m3 S
4 E- Q* v: ~" o) \) aMulti-tumor regions ' n. m. X5 w9 X; k" b) I
方法
' x1 A$ y! m v% S! a
7 g+ d$ _! n: `
结果——体细胞突变的瘤内异质性" c; A; i n7 O# ~! l5 U
以EAC005患者为例
" M( N9 m+ G/ T8 k" x. V1 Y4 f对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类:
! J8 ~9 R6 L! n% \/ t1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位 2 q9 c( h. b) O8 G( d6 D' e. m
2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中 ' H* ?* R' t4 Q/ V( L
3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位 / u3 M- L: T8 b& Z4 c
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
: _! I8 a ]. `3 h" u& W* o$ Q后三类均属heterogenous突变 5 |/ K# M/ {8 H7 w! T4 H
: B: T4 s+ t3 L) q% V
其余7例患者的进化分析 ! P4 A" y% y' R6 m8 v
8 o/ M+ K% P( P8 i6 I8 @) z1 B异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。 7 P% u+ Y( s- a7 ]) a4 {9 t& A
" p5 J" p# e9 o0 @为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。 + i5 o8 O9 [& }, f# @( A) I! u
) y# x% w3 f, K5 e9 c/ w
结果显示: ! }9 L& _6 c4 P/ Z q2 L! |# g
1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
9 \1 }. h' q6 a# h" c8 k4 w5 v" [1 @2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近 . Y/ ]9 w2 C8 N, X5 s) |! c* ^; C
7 x( J% _4 j; O0 }( k" N' K, t& b7 v
M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
% m+ I' Y' ]. V B: ~' R) L1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 o1 ], a2 f c5 v0 W; ^+ d
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
+ k/ r) ^6 w7 r: m) j结果——突变频谱的时空解析
( s) v; r- I* d, _, `2 P
2 S* N/ W0 L$ G/ X9 f' M$ N
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变 $ c1 N! Z- d% Q: _2 F
结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少 * r! y5 ]9 p; [3 z$ D
% W0 X( L# m, F* G8 r" D
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多
: i& I# R# q' z0 _3 a
7 P( v) V, G# O本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 # k7 T+ C; W( w0 y6 l
讨论
7 V {; l" l* g9 P2 a1 M* N1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部
/ H; y, U4 U4 I, n1 ?- a2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 4 R* P- R/ J* n: u! B
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
. I3 o0 `, W0 n8 Z3 [8 K l4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 2 T* ?7 I# R# w3 ^) m' A* L H
转自吉因加科技微信订阅号0 n8 W! D, c2 W% Y/ s) C# X' y
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