［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

文章概述
1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
文章亮点
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
0 j5 V9 p2 B2 @% R- C1 i2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
8 `% p8 x' v( u. K4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
1.研究背景
0 D, C& q8 P* z. r' i1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
4 k' x/ z: k  o5 ?% n9 O* F" K0 h3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
  W( y9 Q! n: X$ q/ P& N" D2. 试验设计
- h: X; `9 ]% [( ~研究流程

. h; g/ c& r* h5 m# B$ W: n1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
  L  H+ r! @0 g8 `2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
! {7 }: }& [8 {5 f3. 试验结果分析
2 j- B  t- q& O  z. _0 b6 s4 z患者临床获益比较

1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
; ]' B- p! L/ l6 t9 Q4 N2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
/ C1 g& b: W+ p+ Y, v5 [% V8 U不良反应汇总
/ G( z" `; y  W4 E$ A. p; ^
1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
5 J. L5 q# ], z+ T: J; z- {1 N0 |2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
8 q) O+ J/ o. I. z# r4. HER2阳性IBC突变频谱分析
, \! r3 U# F) g2 P22名患者疗前样本突变频谱分析

2 U5 N8 P  [8 ^8 p6 U1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
0 G8 M* n9 j$ t" Z3 Z; U7 r
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
$ e5 o* j# r8 n* }2 x2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
' e) d$ S6 t* A* H" K  ?" E5. 治疗过程中的克隆进化分析
5 \& Q& ?% T, H; P" X# L13对配对组织样本基因组分析
- I# n/ \) c2 j' o- }
( A( ]! a* ?0 G* P3 Z4 J7 |1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
/ q& @) i1 i' l" x! m0 d+ R& o8 G两种克隆进化模式
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T1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
, V+ r8 d' @2 K1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
* \& k/ T; R, X/ f1 W! z! _9 p1 [2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
$ d, A6 f' ~# o; k6. 讨论
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
" n# G* I9 D( U  D3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
% c* p- s1 K, q转自吉因加科技微信订阅号
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