肠癌治疗指南汇总

2010NCCN中文版：直肠癌.pdf
http://xasrc.ctfs.ftn.qq.com/ftn ... fc866521b7ddf735101
大肠癌治疗—从外科走向规范化多学科综合治疗
http://xasrc.ctfs.ftn.qq.com/ftn ... 7e135e576f817c982df
2011_NCCN指南结直肠癌(合集)
http://cdsrc.ctfs.ftn.qq.com/ftn ... 4%E8%82%A0%E7%99%8C(%E5%90%88%E9%9B%86).pdf?k=6c633032af199cc8bd86000516330a185d01550a08015c53155a0104031e0c035b021d0b0551081a0a01035655060d5401500050302c38050852016d7e707b79eedbf4fd8dd2ee868bc5809b1889f78b974a1e4254553873&fr=00&&txf_fid=42dc4dc927a6514da81b3178a8cccbff4ce867aa
结肠癌诊治指南2011年
http://hzsrc.ctfs.ftn.qq.com/ftn ... e37acd5de31b9c04c9e
2010nccn结肠癌
http://hzsrc.ctfs.ftn.qq.com/ftn ... 5772f6f46bcc704acc6

附件太大，不能传在本论坛，只能用QQ中转站了。

老马大好人一个，非常感谢对肠部分区的大力支持，有好的资料还请多多分享。

一例直肠癌肺转移引发的思考
同济医学院附属协和医院 2011-12-29
病史简介
    患者男，52岁，体能状态（PS）评分0~1分。4年前因直肠癌行根治术，病理示直肠高分化管状腺癌，pT3N1M0R0。术后行5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）＋奥沙利铂（FOLFOX方案）化疗5个周期，定期随访。1年前（2010年12月22日），患者因胸痛就诊，CT示双肺多发小结节，左侧胸水（图A），胸水细胞学检查见癌细胞，癌胚抗原（CEA）8.1 ng/ml，CA125 136 u/ml，KRAS状态未知，入院诊断为直肠癌治疗后肺转移（T3N1M1）。
     入院行贝伐珠单抗联合5-FU/LV＋伊立替康（FOLFIRI方案）治疗2个周期后，CT示双肺结节缩小，胸水减少，CEA 2.6 ng/ml，CA125 3.5 u/ml，治疗有效。继续治疗2个周期后，CT示双肺结节进一步缩小，胸水消退（图B），肿瘤标志物降至正常，CEA 2.2 ng/ml，CA125 4.6 u/ml，疗效评价部分缓解（PR）。继续化疗至第10个周期，患者因经济原因停止治疗，后继随访仍处于PR（图C）。治疗期间的化疗相关不良反应为2级恶心、呕吐、腹泻和骨髓抑制，贝伐珠单抗相关不良反应为1级高血压。
思考要点
1、对于直肠癌肺转移，治疗策略如何考虑？
    肺是结直肠癌（CRC）第二常见转移部位，约10%~25%的患者有肺转移。乙状结肠癌和直肠癌术后也常发生肺转移，发生率约10%。手术切除仍是CRC肺转移唯一根治的方法，术后5年生存率达20%~40%。目前公认的手术原则为：①原发肿瘤已R0切除；②肺内病灶可完全切除；③无肺外转移，或肺外转移也可切除或消融；④有足够心肺功能。临床上，数目≤3个的高分化肺转移灶可考虑手术切除。然而，CRC发生肺转移常提示疾病广泛传播，大部分患者已不适合直接外科治疗，因而包括化疗、消融及分子靶向药物等的综合治疗成了初始不可切除CRC肺转移的重要治疗模式。
        该患者在直肠癌术后3年余出现肺转移，原发灶已根治性切除，无肺外转移灶，但双肺多发转移，有胸痛和胸水症状，属于不可切除的直肠癌肺转移。因此，采用多药联合的高强度治疗快速控制病情进展是主要临床治疗目标。
2、对于不可切除直肠癌肺转移，治疗方案如何选择？
     目前，CRC的有效化疗药物主要有三种，5-FU、奥沙利铂和伊立替康，靶向药物主要包括两类，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂如贝伐珠单抗和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如西妥昔单抗。
      对于化疗方案，目前的观点是，对于有明显肿瘤相关症状或转移灶有降期可能的患者，联合治疗仍是首选。研究显示，FOLFOX和FOLFIRI方案一线治疗mCRC患者的疗效相似，而毒性谱不同，FOLFOX方案的神经毒性更明显，FOLFIRI方案的腹泻发生率更高。对于该患者，既往已接受FOLFOX方案治疗5个周期，考虑到奥沙利铂的神经毒性发生率及严重程度与其累计剂量呈正相关，因此选择FOLFIRI方案作为一线化疗方案。
     在靶向药物方面，包括AVF2107g、NO16966、BICC-C、E3200等在内的多项Ⅱ/Ⅲ期临床研究显示，贝伐珠单抗无论联合以伊立替康还是以奥沙利铂为基础方案，且无论是一线还是二线治疗，均可显著改善mCRC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，德国和捷克登记研究，以及大型观察性BRiTE和First-BEAT研究进一步证实贝伐珠单抗联合各种方案亦可为mCRC患者带来一致的PFS和OS获益。更为重要的是，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗的OS获益不受KRAS基因状态影响，AVF2017g研究显示KRAS野生型和突变型患者均可从中明显获益。而EGFR抑制剂对mCRC患者的疗效有选择性，研究显示仅KRAS野生型者才可从此类药物一线治疗中明确获益。对于该患者，KRAS突变状态未知，选择EGFR抑制剂存在约50%治疗无效的风险，而选择贝伐珠单抗则无论对KRAS野生型还是突变型者均有效，是更为合理的选择。
3、mCRC的一线治疗需持续多久 ?
        目前，贝伐珠单抗联合化疗已成为美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐的mCRC标准一线方案，但临床实践中，贝伐珠单抗治疗持续时间多久比较合适？现有临床研究显示，贝伐珠单抗应用至化疗结束、疾病进展或进展后持续应用均有临床获益。
      NO16966Ⅲ期研究显示，贝伐珠单抗应用至化疗结束较单纯化疗延长PFS约1.4个月（P=0.0023），而AVF2107g研究中，贝伐珠单抗应用至疾病进展进一步延长PFS达4.4个月（P＜0.001），OS亦有显著改善（P＜0.001），提示贝伐珠单抗持续治疗时间越长，获益越大。此外，2010年MACRO研究显示，在mCRC一线治疗中，卡培他滨＋ 奥沙利铂（XELOX）联合贝伐珠单抗诱导治疗后继以贝伐珠单抗单药维持治疗至进展的PFS和OS均不劣于贝伐珠单抗联合化疗持续治疗至进展，且手足综合征和神经毒性等不良反应发生率更低，提示贝伐珠单抗在初始治疗有效后继续单药维持治疗具有可行性，可减少长期使用化疗药物带来的毒性作用。
      对于该患者，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗4个周期后达PR，安全性良好，未出现不可耐受的毒性作用，且患者体能状态良好（ECOG 1分）。因此，继续给予贝伐珠单抗联合化疗至10个周期，后因经济原因未继续治疗，后继随访处于PR。值得注意的是，在该例患者的治疗过程中，应密切监测不良反应，如患者出现不可耐受的化疗相关毒性作用或体能状态急剧恶化，停止化疗药物而采用贝伐珠单抗单药维持治疗至进展也可是一种选择。
4、疾病进展后，继续抗血管生成 治疗是否仍有效？
    基础研究显示，血管生成贯穿肿瘤生长全过程，基于该理论，持续应用抗血管生成治疗可持续抑制肿瘤生长和转移，使患者临床获益最大化。大型BRiTE研究显示，疾病进展后继续贝伐珠单抗治疗者的OS显著长于不含贝伐珠单抗治疗者（31.8个月对19.9个月，P＜0.001），进展后贝伐珠单抗治疗是OS改善的强有力独立因素（P＜0.001）。另一项ARIES研究得出了相似结果，证实疾病进展后继续贝伐珠单抗冶疗显著延长患者OS（P＜0.001）。此外，正在进行的随机对照ML18147研究将继续探讨这个问题，研究结果将会为我们提供更多贝伐珠单抗持续治疗的相关证据。



       基于目前的循证证据，该患者如疾病进展，在后续治疗时仍可考虑贝伐珠单抗继续治疗，进而充分发挥抗肿瘤血管生成药物的作用，以使患者获得更多的临床益处。



重要点评



华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 伍钢 教授



       在该例成功治疗经验中，很重要的一点是，综合考虑患者既往治疗方案、目前疾病和体能状况确定治疗目标。该患者在直肠癌术后含奥沙利铂方案辅助治疗后出现广泛肺转移，并有明显胸痛和胸水，KRAS突变状态未知，选择有肯定疗效的高强度联合方案快速控制病情进展非常重要。鉴于目前的循证医学证据，给予患者贝伐珠单抗联合含伊立替康的方案是合理和正确的，随后的治疗结果亦证实了联合贝伐珠单抗可带来临床益处。



       该例患者带给我们的另一点启示是关于抗血管生成的最佳时机和疗程探索。临床研究显示，贝伐珠单抗在mCRC一、二线治疗中有明确生存获益，且不论是持续应用至化疗结束、疾病进展还是进展后继续应用均有临床获益，持续应用时间越长，获益越大。因此，临床上，只要患者体能状态和经济条件允许，贝伐珠单抗应在一线或二线治疗中尽早并持续应用。

有理有据。只可惜3万一个月的贝伐不是常人可以承担的起的。目前的问题是针对肠癌在中国VEGF-2靶点的单抗唯有贝伐一家独大，只有等待新的相关靶点药物进入市场才可以打破此垄断格局。医学专家们只能从理论上提供延长生存期的最大可能，对于P民们的疾苦却爱莫能助。只有政府和市场双管齐下，才有可能让理论变成现实。

Aspirin、COX－2抑制劑可作為第三期直腸癌的輔助治療

ASCO 2005 annual meeting: Abstract 3530. Presented May 16, 2005
出處：WebMD醫學新聞
審閱：Gary D. Vogin, MD

　　May 16, 2005（奧蘭多）－第三期直腸癌患者可能可以從aspirin獲得與手術以及標準化學療法一樣的好處；一項早期試驗發現，使用aspirin作為輔助療法於這些病患，可以額外降低50%再發與死亡的風險。
　　
　　這些前瞻性非隨機分派試驗收納了830位病患，由達那-法柏癌症研究治療中心的研究者主導，他們同時也發現celecoxib（Celebrex）與rofecoxib（Vioxx）有相似的效果；達那-法柏癌症研究治療中心醫學副教授Charles Fushs醫師於美國臨床癌症學會2005年年會中發表這項研究結果。
　　
　　在Fush醫師的報告中，他表示在後續追蹤的2.4年之間，相較於沒有使用的病患，使用aspirin的病患，其直腸癌再發的風險降低了55%，而死亡率下降了48%。使用celecoxib或是rofecoxib的病患，直腸癌再發的風險下降了44%。
　　
　　試驗中，830位病患中的8.7%使用aspirin，而且絕大部份使用的劑量為每天、或是每兩天使用325毫克；然而，其中有4.3%病患表示他們規律地使用另外兩種藥物的其中一種；這些病患在接受化學療法時就開始服用aspirin，並且在試驗期間持續服用。
　　
　　所有的病患都接受標準化學療法與手術；Fuchs醫師在一場面談中表示，對這個分期的癌症病患而言，化學療法相較於僅接受手術，大約降低了35%的死亡率；而aspirin或是其他兩種cyclooxygenase 2（COX－2）抑制劑降低50%再發率與死亡率，其好處超出手術後接受化學療法。
　　
　　Fuchs醫師向Medscape表示，這些數據可能顯示aspirin所帶來的好處可以與我們目前所使用的任何化學療法相比擬；然而，他指出，目前使用的療法已經在隨機分派試驗中獲得證實，而這項初期試驗是非隨機分派的。
　　
　　同時，在aspirin的好處於設計嚴謹的臨床試驗檢驗之前，Fuchs醫師反對使用aspirin作為輔助療法；對他自己的病患，Fuchs醫師建議使用aspirin作為降低接下來產生憩肉與新腫瘤的預防性治療。
　　
　　這些建議是基於過去臨床試驗的證據，過去的臨床試驗顯示aspirin可以降低癌症的風險；根據這些結果，Fuchs醫師希望能夠測試aspirin是否可以預防癌症，或許這個藥物可以作為輔助療法；除此之外，Fuchs醫師選擇COX－2抑制劑來測試這樣的效果是否與COX－2有關；因此，這項試驗提供了COX－2確實於癌症以及抑制癌症中扮演重要的角色；儘管這項臨床試驗的結果是正面的，然而，目前為止並沒有進行第三期臨床試驗的計畫。
　　
　　Fuchs醫師是一項隨機分派針對第四期直腸癌臨床試驗（BICC－C）的首席研究者，這項臨床試驗將比較化學療法加上安慰劑，與化學療法加上celecoxib的效果，結果將於明年揭曉；BICC－C是一項第三期、由輝瑞藥廠贊助，針對轉移性直腸癌的臨床試驗。
　　
　　Randall Harris醫師向Medscape表示，這項試驗的結果是非常令人印象深刻的、非常有趣的、而且與之前使用aspirin以及其他阻斷COX－2化合物進行的化學預防試驗結果相符；Harris醫師是俄亥俄州立大學哥倫比亞癌症中心的成員之一，同時也是「COX－2阻斷於癌症預防及治療」一書的作者。
　　
　　Harris醫師表示，這項使用非類固醇抗發炎藥物以及阻斷COX－2的初期試驗顯示，這兩者在治療直腸癌上可能有很重要的角色；這同時也暗示這些對治療關節炎來說過低的劑量，在治療癌症上顯然是有效的；目前這些數據顯示低劑量是有效的。
　　
　　Harris醫師表示，我們認為這些化合物干擾COX－2與其它牽涉到直腸癌發生機轉標的，這些藥物顯然可以使癌症細胞重新恢復細胞凋亡的能力，而且似乎可以阻斷血管新生。
　　
　　Harris醫師進一步表示，他會強烈地建議進行有關選擇性的、以及非選擇性COX－2抑制劑的使用劑量、時間長短、與作為對抗直腸癌及其他癌症，特別是乳癌、攝護腺癌、肺炎輔助療法的經濟效益試驗，因為這些藥物曾經在癌症預防試驗中被證實是有反應的。
　　
　　Harris醫師表示，很快地，我們將會評估這些沒有像化學治療藥物那樣副作用的化合物。
http://www.cuteyuling.com/photo/liver/home_doc/0_onco.htm

年长虚弱的转移性结直肠癌患者的化疗选择（MRC FOCUS2）：一项随机开放的析因试验
摘自：Lancet. 2011 May 11. [Epub ahead of print]
背景： 尽管年长虚弱的癌症患者经常接受化疗，在临床试验中他们的代表性是不足的。我们设计了 FOCUS2 研究以评估减低剂量的化疗治疗虚弱的晚期大肠癌患者的疗效，并寻找影响疗效的客观预测因子。

方法： 我们在 61 个英国中心启动了一项开放式、2 × 2 析因试验，入组既往未接受过治疗且不宜接受全量化疗的晚期大肠癌患者。 在接受综合健康评估 (CHA) 后，受试者按最简化随机分配进入：48 小时静脉注射氟尿嘧啶加左亚叶酸盐组（A 组）；奥沙利铂和氟尿嘧啶组（B 组）；希罗达组（C 组）；奥沙利铂和希罗达组（D 组）。 不对治疗分组设盲。 化疗的起始剂量为标准剂量的 80%，6 周后酌情增至全量。两项主要的研究终点为：加入奥沙利铂的获益（[A vs B] + [C vs D]），由无进展生存(PFS) 来评价；用希罗达代替氟尿嘧啶的获益（[A vs C] + [B vs D]），由整体生活质量 (QoL)自基线 至第 12 周的变化来评价。 按意向性治疗进行分析。 对基线的临床和综合健康评估（CHA）数据与新的复合的整体治疗效应结果(OTU)的关系建模。 本研究已注册，注册号为 ISRCTN21221452。

结果： 共随机分配了459 例受试者（A—C组每组115 例，D 组 114 例）。 加入与不加入奥沙利铂的析因比较结果说明无进展生存 (PFS) 有了某些改善，但变化不显著（中位时间 5.8 个月 [IQR 3.3—7.5] vs 4.5 个月 [2.8—6.4]；风险比HR 0.84，95% CI 0.69—1.01，p=0.07）。 用希罗达代替氟尿嘧啶未改善整体生活质量 (QoL)：124 例接受氟尿嘧啶的受试者中有 69 例 (56%) 报告整体 QoL 改善，而接受希罗达的 123 例受试者中有 69 例 (56%) 报告整体 QoL 改善。 3 级或以上的毒性作用的产生风险不因使用奥沙利铂而明显增加（83/219 [38%] vs 70/221 [32%]；p=0.17），但此风险在希罗达使用者中高于氟尿嘧啶使用者（88/222 [40%] vs 65/218 [30%]；p=0.03）。 在多变量分析中，更少的基线症状（比值比OR 1.32, 95% CI 1.14—1.52）、更少的扩散病变 (1.51, 1.05—2.19) 和使用奥沙利铂 (0.57, 0.39—0.82) 预示更佳的整体治疗效应结果(OTU)。

解释：FOCUS2 显示，若设计合理——包括减低化疗的起始剂量，虚弱和年长的患者可以参加随机对照试验。权衡之下，尽管未达到无进展生存（PFS） 的主要终点，奥沙利铂参与的联合化疗优于氟尿嘧啶单药化疗。 与氟尿嘧啶相比，希罗达不能改善生活质量（QoL）。 综合性基线评估有望成为治疗获益的客观预测因子。

大肠癌治疗新进展
             ——2007 ASCO年会综述
                    中山大学附属肿瘤医院  张力

      大肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，在西方国家分别占男性和女性的第三位癌症死亡原因，在美国成为第二位癌症死亡原因。由于筛查的普遍应用，年龄调整死亡率在二十年来呈下降趋势，每年有约153,760例新发病例和52,180例死亡病例，在我国，大肠癌病人居所有癌症死因第四位。目前已成为严重危害人民生命和健康的常见病。在2007年6月1-5号美国东部城市芝加哥举行的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上来在全球的专家对近年来对大肠癌的病因、预防、诊断和治疗进行的广泛的交流和讨论。作者就大肠癌治疗新进展主要内容综述如下供各位同行分享。
一、辅助化疗的新进展
1. 手术中淋巴结清扫中阳性淋巴结的比率能有效预测直肠癌的总生存率
      淋巴结转移与直肠癌的低生存率相关。为了能够准确分期，目前建议手术中至少需要清扫14个淋巴结。然而，很大一部分患者淋巴结清扫的数目少于推荐的数目。0114研究是一项美国多个协作组联合协作的研究，研究入组的病人主要是T3/4和/或淋巴结阳性，术后接受辅助化疗和放疗的直肠癌患者。研究目的主要目标为总生存率。在今年的ASCO年会上Michael Meyers 等分析了0114研究的数据，作者假设阳性淋巴结比率能够预测直肠癌的总生存率，并用一个风险比模型来评价阳性淋巴结比率和清扫淋巴结的数目、阳性淋巴结的数目、阴性淋巴结的数目和AJCC分期等因素的相对预后价值。阳性淋巴结比率定义为阳性淋巴结数目与清扫淋巴结总数的比值。根据阳性淋巴结的比例分成4组，分别为：＝0.25，＞0.25-0.50，＞0.50-0.75和＞0.75。共有可评价病例1648例，其中T1/2251例、T31251例、T4146例；N0513例、N1743例、N2392例。中位清扫淋巴结数目为9个。通过四分位数分析，淋巴结比率预测上述4组的五年生存率分别为71%、56%、50%和43%（P＜0.0001）。根据清扫淋巴结的数目（＜10、＜15和＞15）分成3组时，阳性淋巴结比率仍然能够有效预测总生存率（P＜0.0001）。在N1和N2的患者中，阳性淋巴结比率也能够预测生存率，P值分别为0.04和0.0002。阳性淋巴结比率和清扫淋巴结的数目、阳性淋巴结的数目、阴性淋巴结的数目和AJCC分期等因素相比，能够更有效地预测总生存率。（卡方值分别为79.5、4.7、38、32和55.5）。通过上述研究，作者认为：阳性淋巴结比率能够预测直肠癌术后的总生存率。在清扫淋巴结数目少的患者和清扫淋巴结数目多的患者相比，阳性淋巴结比率对前者中的意义更大。阳性淋巴结比率与其他预后因素相比，能更有效地预测总生存率。在淋巴结阳性的直肠癌患者中，阳性淋巴结比率可能是预测预后的有效的分层因素。
2. MOSAIC临床研究6年随访报告
      MOSAIC临床研究是一项评价在Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者中应用FOLFOX4方案辅助化疗疗效的临床试验。2246例接受根治性手术的Ⅱ期（40%）和Ⅲ期（60%）结肠癌患者随机分成2组，分别接受5-FU/CF（LV5FU2）和FOLFOX4方案化疗，每2周1次，共12次。该研究在2002年ASCO年会首次报道了安全性数据，2003年ASCO年会第一次报道了随访3年后的疗效，结果显示FOLFOX4组的3年无病生存率优于LV5FU2组（78.2% vs 72.9%；HR：0.77；p=0.002）。2007年ASCO年会上，研究者又报道了对患者继续随访5、6年后，统计无病生存率和总生存率。5年无病生存率数据仍显示FOLFOX4组优于LV5FU2组（HR：0.80；p=0.003）。此外，随访6年后的结果显示Ⅲ期患者中FOLFOX4组的总生存率优于LV5FU2组。随访6年后的长期安全性资料显示未增加第二肿瘤的发生率（两组均为5%）。本研究的结果证实了结肠癌患者术后应用FOLFOX4方案辅助化疗的优势。

二、晚期大肠癌治疗进展
1、  化疗方案的进展：卡培他滨与草酸铂（XELOX）联合和FOLFOX6方案的比较

一线治疗大肠癌XELOX和FOLFOX6方案具有相似的疗效和安全性
      在大肠癌辅助化疗和转移性大肠癌的一线化疗中已经证实卡培他滨与静脉推注5-FU/CF具有相似的疗效和安全性，而且更加方便。在今年的ASCO会议上来自欧洲的M. Ducreux等报告了一项比较卡培他滨＋草酸铂（XELOX）和FOLFOX6方案一线治疗晚期转移性大肠癌疗效和安全性的随机对照Ⅲ期临床研究。本研究目的在于证实XELOX方案的有效率不劣于FOLFOX6方案。从2003年5月16日至2006年8月31日，入组患者被随机分成XELOX组（156例）和FOLFOX6组（150例）。其中，两组有分别有144例和140例患者可评价疗效。结果显示：XELOX组和FOLFOX6组的中位疗程数分别为8（0-8）和11（0-12）；两组草酸铂的中位剂量强度分别为99.6%和95.4%；由独立机构评价的两组的有效率分别为42%和46%。两组有效率的差别为4.7%，其95%可信区间的高值为14.4%，低于非劣性检验的界限（15%）。由研究者评价的两组有效率均为46%。在中位随访16.5月（0.4-38.3月）后，XELOX组的无进展生存期和总生存期分别为9.3月和19.9月；FOLFOX6组的无进展生存期和总生存期分别为9.7月和18.4月。在可评价安全性的304例患者中，XELOX组的3-4度手足综合症（3% vs. 0%, p=0.21）、血小板减少（12% vs. 5%, p=0.052）和腹泻（12% vs. 7%, p=0.1）的发生率较高，而3-4度中性粒细胞减少性发热（0% vs. 6%, p=0.001）和神经毒性（8% vs. 19%, p=0.003）的发生率低于FOLFOX6组。XELOX组和FOLFOX6组因毒性停止治疗的患者分别占19%和23%。因此，本试验的研究者认为： 在转移性大肠癌患者一线应用XELOX方案治疗耐受性良好，其疗效不劣于FOLFOX6方案，且安全性较好。
此外，J. Cassidy等也报道了一项Ⅲ期临床试验对比XELOX和FOLFOX4方案的疗效（XELOX-1/NO16966）。该研究最初的设计是随机对照比较XELOX和FOLFOX4方案一线治疗转移性大肠癌疗效和生存。在2003年，有研究证实贝伐单抗联合化疗（伊立替康/5-FU/CF）可延长无进展生存期和总生存期。因此，研究者又对原方案进行了改进，将贝伐单抗加入到本研究中以评价其疗效。研究方案修正为2×2研究，即XELOX方案联合贝伐单抗（7.5mg/kg）或安慰剂对比FOLFOX4方案联合贝伐单抗（5mg/kg）或安慰剂。最初研究入组了634例患者，研究方案修正后又再入组了1400例患者。在2005和2006年的ASCO年会上，作者已经报道XELOX方案在无病生存期方面不劣于FOLFOX4方案。在本次会议上，作者又报道了XELOX组和FOLFOX4组的总生存数据，两组的风险比为0.93（95%可信区间为0.74-1.16）。研究者和独立机构统计的有效率见下表。因此，作者认为：XELOX方案的疗效不劣于FOLFOX4方案。
疗效（%） FOLFOX4/FOLFOX4+安慰剂/
FOLFOX 4+贝伐单抗（n=937） XELOX/XELOX+安慰剂/
XELOX+贝伐单抗（n=967）
  研究者 独立机构 研究者 独立机构
有效率 49.4 38.6 46.4 37.1
CR 1.5 1.2 2.0 2.0
PR 47.9 37.5 44.5 35.2
SD 34.3 38.1 32.2 36.8
PD 9.4 8.2 8.5 8.9
丢失 6.9 15.0 12.9 17.2


二线治疗转移性大肠癌XELOX和FOLFOX4方案疗效比较的临床研究

      在本次会议上，M. L. Rothenberg等报道了一项比较XELOX和FOLFOX4方案二线治疗曾接受过伊立替康和5-FU/CF化疗的转移性大肠癌患者疗效的Ⅲ期临床试验。主要研究目的是肿瘤进展时间。计划入组610例患者，该研究有80%的把握度证实XELOX方案不劣于FOLFOX4方案（风险比小于1.3）。入组患者随机分成两组，分别接受XELOX方案FOLFOX4方案化疗。本研究共入组627例患者（意向性分析人群）。两组的病例特征均衡。XELOX组的风险比为0.97（95%可信区间为0.83-1.14），达到了研究目的。XELOX组和FOLFOX组的肿瘤进展时间分别为4.8月和4.7月，中位生存时间分别为11.9月和12.6月。两组的总生存期相似，XELOX组的风险比为1.03（95%可信区间为0.87-1.23）。XELOX组和FOLFOX组的3-4度不良反应的发生率分别为60.1%和72.4%；两组最常见的不良反应分别为腹泻（20% vs. 5%）、中性粒细胞减少（5% vs. 35%）、乏力（5% vs, 8%）、感觉异常（9% vs. 8%）和恶心呕吐（6% vs. 5%）；两组3度手足综合症的发生率分别为3.5%和0.6%。XELOX组和FOLFOX4组60天内死亡率分别为3.9%和4.2%。本研究的结果显示在转移性大肠癌二线治疗中，XELOX方案的肿瘤进展时间不劣于FOLFOX4方案。两组的总生存和有效率相似。不良反应与既往文献报道相似。

2、  治疗策略的进展：序贯/联合化疗、连续/间断化疗的比较研究

比较卡培他滨、伊立替康和草酸铂序贯或联合治疗晚期大肠癌的临床研究
（一项荷兰肿瘤协作组的Ⅲ期临床试验）

      在联合化疗一线治疗晚期大肠癌的临床试验中，总生存期会受到以后挽救治疗的影响，到底在晚期大肠癌的一线化疗中应该采用单药的序贯治疗还是多夭的联合化疗一直是一个尚未研究的课题。本次会议中，来自荷兰肿瘤协作组的C. J. Punt等作者报告了首个前瞻性对比序贯或联合应用各种有效化疗药物的临床试验。初治的、PS评分0-2分的晚期大肠癌患者随机分成两组，序贯化疗组（A）组接受一线卡培他滨、二线伊立替康及三线卡培他滨＋草酸铂治疗；联合化疗组（B组）接受一线卡培他滨＋伊立替康及二线卡培他滨＋草酸铂治疗。卡培他滨的剂量为1250mg/m2（单药）、1000mg/m2（联合），每天2次，第1-14天。伊立替康剂量为350mg/m2（单药）、250mg/m2（联合）。草酸铂剂量为130mg/m2。所有方案均为每3周重复。每3个疗程评价疗效。主要研究目的为总生存期。本研究按照预期减少20%死亡风险（风险比0.80），即将总生存期从14个月提高到17.5个月（α=0.05）的目的来设计。从2003年1月至2004年12月期间共有来自荷兰74个肿瘤中心的820例患者接受随机。在符合入组条件的804例患者中，796例接受了超过1疗程的化疗。入组患者的中位年龄为63岁（27-84岁），中位PS评分0（0-2），中位随访时间为32个月。A组患者有398例接受一线化疗，248例接受二线化疗，141例接受三线化疗；B组患者有398例接受一线化疗，210例接受二线化疗。A、B两组的中位生存时间分别为16.3月（95%可信区间14.3-18.2）和17.1月（95%可信区间15.2-19.4），p=0.2。除了A组3度手足综合症的发生率高于B组（13% vs. 6%, p=0.0009）外，其他3-4度不良反应的差别无统计学意义。治疗相关死亡有11例（中性粒细胞减少性败血症和/或腹泻，A组8例，B组3例）。在一线化疗中，A、B两组差别有统计学意义的3-4度不良反应包括腹泻（10% vs. 25%，p＜0.0001）、中性粒细胞减少性发热（1% vs. 6%，p=0.0001）和手足综合症（12% vs. 5%，p=0.0004）。A、B两组60天内的死亡率分别为3%（n=12）和4.5%（n=18）。作者认为对于晚期病人，一线采用联合化疗与序贯化疗相比，并未延长晚期大肠癌患者的总生存期。因此，两种治疗策略均是可以选择的有效治疗。

转移性大肠癌患者接受FOLFOX方案治疗后继续维持治疗和暂停化疗的Ⅱ期临床研究－GERCOR试验

      由于奥沙利铂的迟发性的神经毒性影响了病人的继续用药。今年来临床上解决这一问题的主要进展是所谓的打打停停的策略（Stop and Go）。即晚期大肠癌病人在一线应用FOLFOX方案治疗取得一定疗效以后停用奥沙利铂，等神经毒性恢复后继续用药。但是在停用奥沙利铂的间期是应该继续维持化疗还是停止化疗让病人休息一段时间后，等病人疾病进展到治疗前水平时继续化疗也是一个未知的问题。本次会议中的来自法国的GERCOR协作组报道了OPTIMOX2研究，该临床试验是一项评价6个疗程FOLFOX方案后完全停止化疗与继续用化疗维持的随机对照研究。入组患者被随机分成两组，OPTIMOX1组在6疗程FOLFOX7方案治疗后予5-FU/CF维持治疗，直至肿瘤进展后接受FOLFOX7方案再诱导治疗；OPTIMOX2组在6疗程FOLFOX7方案治疗后暂停化疗，直至肿瘤进展时（即达到基线大小时）接受FOLFOX7方案再诱导治疗。从2004年2月至2006年4月期间共有302例患者入组。OPTIMOX1和OPTIMOX2组的有效率分别为63%和61%，中位无进展生存期分别为8.3月和6.7月（p＝0.04）OPTIMOX1组和OPTIMOX2组的中位疾病控制时间（定义为第一次FOLFOX7方案的无进展生存期＋再诱导FOLFOX7方案的无进展生存期）分别为10.8月和9.0月（p=0.32）。OPTIMOX2组的中位无化疗间歇期为4.6月。具有预后不良因素的患者的无化疗间歇期较短（p=0.01）。在预后好的患者中OPTIMOX1组的中位生存期还未达到，OPTIMOX2组的中位生存期为28.7月。而在预后差的患者中，两组的中位生存期分别为20.9月和14.5月。作者认为：转移性大肠癌患者，尤其是具有预后不良因素的患者接受5-FU/CF维持治疗可延长无进展生存期和总生存期。无化疗间歇期只推荐选择性用于无预后不良因素的患者。

3、大肠癌靶向治疗的进展：

比较贝伐单抗联合XELOX或FOLFOX4方案一线治疗转移性大肠癌疗效的随机对照Ⅲ期临床研究－XELOX1/NO16966试验

       贝伐单抗联合CPT-11治疗晚期大肠癌已经有大型的临床研究的循证医学的证据。NO16966试验是首个评价贝伐单抗联合XELOX或FOLFOX4方案一线治疗转移性大肠癌疗效的Ⅲ期临床试验。1401例患者被随机分成四组，分别接受XELOX±贝伐单抗（7.5mg/kg）和FOLFOX4±贝伐单抗（5mg/kg）治疗。结果显示：贝伐单抗联合草酸铂为基础的化疗提高了患者的无进展生存期（风险比0.83，95%可信区间0.72-0.95，p=0.0023）。无论是治疗相关的无进展生存期（定义为疾病进展或最后一次治疗后28天内死亡），还是独立机构分析的无进展生存期均证实了贝伐单抗的优势（见下表）。目前，已有34%患者死亡，中位随访时间为18.6月。这项大型的国际多中心Ⅲ期临床试验证实了贝伐单抗联合草酸铂为基础的化疗可以提高无进展生存期。
  XELOX-安慰剂+
FOLFOX –安慰剂 XELOX-贝伐单抗＋
FOLFOX-贝伐单抗   
普通无进展生存 8.0月 9.4月 HR0.83，p=0.0023
治疗相关无进展生存 7.9月 10.4月 HR0.63，p＜0.0001
对立机构评价的无进展生存 8.6月 11.1月 HR0.70，p＜0.0001


转移性大肠癌患者进展继续后应用贝伐单抗与总生存期的关系

      不少研究已经证实转移性大肠癌患者联合应用贝伐单抗和标准的一线或二线化疗可以延长总生存期。然而，在首次进展后应用贝伐单抗的疗效还没有报道。BRiTE试验就是研究转移性大肠癌患者进展继续后应用贝伐单抗与总生存期的关系。2006年ASCO会议已经报道了BRiTE试验的研究方法。所有入组患者均接受了一线贝伐单抗治疗，进展后继续应用贝伐单抗或单纯化疗取决于研究者。通过Kaplan-Meier法分析无进展生存期和总生存期。用Cox模型分析影响总生存期的治疗前后的相关因素，包括年龄、ECOG PS评分、白蛋白数值、碱性磷酸酶数值、原发肿瘤部位、一线化疗方案、一线治疗的无进展生存期、是否应用了所有三种有效的化疗药物、二线化疗方案、是否应用西妥昔单抗和进展后使用贝伐单抗等。进展后应用贝伐单抗的方法有很多种，包括连续应用和间断应用。在本研究中，进展后应用贝伐单抗定义为一线治疗进展后任何时候应用过贝伐单抗。今年ASCO大会上报道的BRiTE试验的结果显示：共入组1953例患者，中位随访17.5月，共有1369例患者一线治疗后疾病进展，839例患者死亡。在一线治疗后疾病进展的患者中，有65.2%的患者接受了二线化疗，34.8%的患者接受西妥昔单抗治疗，53.8%患者接受贝伐单抗治疗。多因素分析发现，进展后继续应用贝伐单抗和应用二线化疗是提高总生存期的独立预后因素（p＜0.0001）。年龄≥65岁、PS评分＞1、低白蛋白、碱性磷酸酶升高、肿瘤原发于结肠和用过IFL方案化疗是总生存期的不良预后因素。BRiTE研究显示接受过一线贝伐单抗治疗进展后继续应用贝伐单抗可延长总生存期。此结果提示可继续进行前瞻性临床研究以进一步评价进展后应用贝伐单抗的疗效。

比较西妥昔单抗联合FOLFOX4方案和单用FOLFOX4方案一线治疗转移性大肠癌疗效的Ⅱ期临床研究－OPUS试验

      西妥昔单抗联合化疗（主要是以含CPT-11的方案）已被证明是有效的二线治疗方案。FOLFOX4方案联合西妥昔单抗一线治疗转移性大肠癌的研究报道不多。在这次会议上，C. Bokemeyer等报道了对比西妥昔单抗＋FOLFOX4和单用FOLFOX4方案的随机对照研究。本研究的入组患者为不可行根治性手术切除的EGFR表达阳性的转移性大肠癌患者。入组患者按照1：1的比例及ECOG PS评分0-1和2分层，随机分成A、B两组。A组接受西妥昔单抗（400mg/m2第一次、随后250mg/m2，每周一次）＋FOLFOX4方案治疗，B组单用FOLFOX4方案化疗。主要研究目的是经独立机构确认的有效率。次要研究目的是无进展生存期、总生存期、治疗后能接受R0手术根治的几率及安全性。从2005年7月至2006年3月，共有欧洲70多个中心的337例患者入组。其中，男性181例（53.7%），中位年龄61岁（24-82），PS评分0-1的患者有305例（90.5%），PS评分2的患者32例（9.5%）。A、B两组的有效率分别为45.6%和35.7%。在PS评分0-1的患者中，A组的有效率为49%，B组的有效率为36.8%（风险比为1.648，95%可信区间1.043-2.604）。还未达到无进展生存和总生存。A、B两组最常见的3/4度不良反应包括中性粒细胞减少（27.6%和31.5%）、腹泻（7.1%和6.0%）、白细胞减少（7.1%和5.4%）和皮疹（9.4%和0）。作者认为：西妥昔单抗联合FOLFOX4方案一线应用提高了FOLFOX4方案治疗转移性大肠癌病人的有效率。除了皮疹外，西妥昔单抗并未加重FOLFOX4方案的3/4度不良反应。

  西妥昔单抗联合FLOX作为一线疗法对转移性结直肠癌患者无益
据Elsevier Global Medical News报道，Nordic Ⅶ研究的初步结果显示，作为一线疗法，西妥昔单抗(商品名Erbitux，爱必妥)联合持续或间断北欧FLOX化疗方案治疗转移性结直肠癌的疗效并不优于单独化疗。

    以往的研究证明，西妥昔单抗单用或与化疗方案联用对于化疗失败的转移性结直肠癌有益。Nordic Ⅶ研究期望其与含奥沙利铂化疗方案联用亦会对初治的患者有益。

    Nordic Ⅶ研究患者入组时间为2005年5月~2007年10月，共571例患者被随机分配接受以下三种治疗方案：(1)北欧五国(丹麦、芬兰、冰岛、挪威和瑞典)应用的标准FLOX方案(氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)；(2)FLOX方案加用西妥昔单抗，一直用两药至疾病进展或出现毒性反应；(3)FLOX方案加持续性西妥昔单抗给药，化疗持续16周后停止，至疾病出现进展时再行化疗。北欧FLOX方案包括5-FU （IV 500 mg/m2，D1，D2，Q2W）+亚叶酸（60 mg/m2，D1，D2，Q2W）+奥沙利铂（85mg/m2D1，Q2W）。治疗第1天应用西妥昔单抗400 mg/m2，其后每周250 mg/m2。

    该研究的主要目标为比较无进展生存时间。标准FLOX组、FLOX-西妥昔单抗组和FLOX-西妥昔单抗“停/给（stop/go）”组的无进展生存时间无显著差异，其中位无进展生存时间分别为7.9、8.3和7.3个月(标准FLOX组与FLOX-西妥昔单抗组比较，P=0.31)。标准FLOX组、FLOX-西妥昔单抗组和FLOX-西妥昔单抗“停/给”组总有效率分别为41%、49%和47%。在566例可评价患者中对前两组患者行意向性分析显示其比值比（odds ratio ）为1.35(P = 0.15)。三组总生存时间亦相近，中位生存时间分别为20.4、19.7和20.3个月。

    本研究的研究者、奥斯陆大学医院的Kjell Magne Tveit博士表示：“该研究结果显示，K-ras基因状态无法预测西妥昔单抗的疗效，而BRAF基因突变却是相关性极强的负性预后因素。”

    加用西妥昔单抗治疗组3/4级不良反应事件的发生率较标准FLOX方案组高。

   “对于转移性结直肠癌患者，奥沙利铂与西妥昔单抗可能并非一种好的组合，”Kjell Magne Tveit博士表示。

    当使用西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌时，应该联合以伊立替康为主的化疗方案。

KRAS的状态和FOLFOX联合或不联合C225一线治疗的转移性结直肠癌患者的疗效的相关分析：OPUS的治疗经验
摘要：
  背景：随机的II期OPUS临床研究对比FOLFOX联合C225和单用FOLFOX方案一线治疗转移性结直肠癌患者，疗效分析显示尽管研究观察到联合治疗组体力状态好的病人（ECOG 0/1）有效率显著提高，并且显著提高了根治性手术切除率，但结果却没能显著改善无疾病进展生存时间（PFS）和总有效率（RR）。KRAS基因的突变状态在不同肿瘤模型中均与抗表皮生长因子受体的靶向治疗药物的疗效相关。对照研究中反复应用疗效分析来评估KRAS基因的突变状态对于标准的一线治疗联合或不联合C225治疗的患者疗效的影响。
  方法：基因组DNA从肿瘤组织中分离出来。KRAS基因12/13号密码子的突变状态用一种敏感的以定量PCR为基础的方法来测定。最佳的总有效率和PFS（ICR评估）取决于KRAS基因的突变状态。
  结果：总体上，可以提供组织进行KRAS基因分析的人群（n=233）可代表意向性分析的总人群(n=337)进行人口统计和效率参数的统计。可评价的样本中42%（99/233）的病人检侧到KRAS的突变。
  结论：这些数据提示，野生型KRAS基因表达的患者在标准治疗的基础上加上C225可明显获益，而在本研究中对于KRAS基因突变的患者在FOLFOX的基础上加上C225对治疗没有帮助。