【AACR 2017】BRAF/KRAS新药 BGB-283

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BGB-283由百济神州研发的第二代RAF抑制剂，在临床前模型中以及BRAF 突变和KRAS/NRAS突变的肿瘤患者身上均显示抗肿瘤活性，作用机制见图1。

百济神州保留了BGB-283在中国的独家开发和商业权利，中国以外市场的开发和商业化授予德国默克。BGB-283的I期临床试验在澳大利亚、新西兰和中国进行，患者包含BRAF、KRAS和NRAS突变的实体瘤，试验旨在评估安全性、耐受性、药代动力学特性和抗肿瘤活性，并确定后期试验推荐剂量（RP2D），见图2。中国的I临床实验于2015年7月批准，临床点：北京肿瘤医院（沈琳、郭军）、中国科学院北京协和医院（潘凌亚）、中国人民解放军第307医院（徐建明）和中山大学肿瘤防治中心（张力）。

澳大利亚皇家墨尔本医院的Jayesh Desai于2017年4月美国AACR年会上报道了临床IB 期数据。

药代动力学特性

BGB-283呈线性药代动力学特征，平均半衰期长达110小时，多剂量给药达稳态后，血药浓度增高到5.5倍。

安全性和耐受性

BGB-283在30mg每天一次的剂量下耐受性良好，最常见的1-4级药物相关不良反应（≥10%）：乏力（38.5%）、发声困难（26.0%）、食欲下降（21.9%）、手足综合症（21.9%）、血小板减少（19.8%）、痤疮样皮炎（17.7%）、腹泻（16.7%）、皮疹（16.7%）、恶心（15.6%）、高血压（11.5%）和舌痛症（10.4%）。最常见的3-4级药物相关不良反应（≥2%）：乏力（7.3%）、高血压（6.3%）、血小板减少（6.3%）、发热（3.1%）、低钠血症（2.1%）、贫血（2.1%）、中性粒细胞减少（2.1%）、粒细胞减少性发热（2.1%）、血小板减少（2.1%）、ALT 升高（2.1%）、GGT升高（2.1%）和感染综合征（2.1%）。

3-4级血小板减少通常发生第一个疗程的14天至第二个疗程的第1天，处置方法为停药或者使用糖皮质激素，多数患者需要1到3周恢复到1级。

BGB-283的II期标准剂量确定为30mg每天一次，最大耐受剂量为40mg QD。

临床疗效