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本文作者：Vv6 [5 e) j6 L) {3 |9 y" U
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关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
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免疫
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; U% o5 K. i4 a6 ?5 W) Z! m8 U疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎1 E ^9 u! T9 b8 l' D
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量1 j8 U- ]# I1 _) J( O# [. w7 Y, `
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9 a2 w8 R3 {+ a+ ?5 M的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环) ]6 v; _3 t2 i1 g( z. F
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: X: V" Y8 Z6 e6 r+ K境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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0 }9 J8 a. Q+ V' YPD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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% |' G6 z/ a' } V/ B9 ~. x" o结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除5 e* K: a" v6 ~# |3 Q
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活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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7 X1 }, C% p0 m+ e I% B攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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) c3 r( t3 |. p0 \. I! g8 t' KC反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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2 v0 K) s0 O8 N$ K1 p时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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$ b% S. Z1 ~. U; v6 y7 Z在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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; k+ k$ ` d6 r. f免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在8 O: [% Z1 r+ w9 l' b3 r
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3 `+ u; l; B* p) B8 J! R( }' @9 @免疫治疗过程中的重要提示作用。" C+ \% K: r$ ?/ `# _' t
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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
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一线治疗方案：国产免疫+化疗
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异- c! f$ X7 x3 M2 `
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常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又) S& G4 E6 u+ w: D$ Y: l
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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1 P, N0 S" d& [" N炎，抢救无效。
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& a. H( i, A+ Y/ W+ o9 m- s病例二5 w% y/ g; W/ o) m* U/ \3 G
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+" w, W9 e* Z4 l, c
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。' g1 E# V. f7 g# b! L
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血% F0 e7 J8 s* p# t* ?' A
3 c- k4 j* j7 x* Q液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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, l+ [6 Q5 z9 [: ~$ Y O* W8 W叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐# r1 u; _: \ H6 `
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渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退8 @# Y0 K5 Z. ]3 r+ ?0 e9 h! O
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缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺' D% p. b- [% P( N& l! z
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部重度感染患者不幸离世。
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病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+7 ~( K; c/ Q$ Z
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
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患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同0 \/ B$ j, v$ l
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: u2 l. J% h7 e. \) v/ d时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像% f# M' i1 H; v3 \4 i5 M
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/ i* T0 i) i. x# E学评估，肿瘤明显缩小。! p# ^) z& F# i% {, Y
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病例四8 g7 |0 f& d) v/ J- [% b2 f
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
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L1>50%+8 T0 a' N- A1 z8 d( p' Z
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一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。9 T2 Y w0 d' r2 |( b* |) L
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症3 x" _6 a; A' h. f1 I7 G! S/ V1 y
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2 S, I, w1 N0 f5 F1 Z3 N状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显9 s; R' Z( T: x6 e4 [
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+ n* M% s; S7 T/ N, U! Y缩小。
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
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一线方案：白紫+卡铂+K药3 M, R7 G' |, h3 q, l% j o
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患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
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13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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# b6 v) U( D6 T( f# Z抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。$ k3 |+ `% P9 x9 @/ B& A: A8 K2 J1 o
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/ c$ G! Q( [/ F" E% ]' X8 E) r! ^给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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缩，近乎CR。: F w9 F! O7 w; R7 d- I" b
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P. I' x8 h- x( g+ i8 E综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，, ]3 X6 b) z& {/ `
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可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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+ Z, k2 S8 q) y* U. V2 }痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥8 y2 \! y) Y3 f, b+ A6 p
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漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。$ }' {: r; H) Z$ P+ N: [" r" W
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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. @; a/ E1 z8 t; M3 u缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。- w! o& X% m& x: s4 M! E
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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室7 I: o* I+ B4 ^# B; W
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. ~* J+ _* t0 v: `1 s, |查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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! W) s& S/ a& Z# t, P! O高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，) ]8 ?- u4 Y* z' V
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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效# _3 X8 ~6 c9 G
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治+ e! S' n; e8 c' A8 v
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, Q9 |. D% u, T, H疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向" Z% B3 Q. R) f) n5 l4 ~5 L
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并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到5 t+ |9 [. O* e) u
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标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治$ j) T% {& C7 W6 r( g
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疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。" U2 u, j' ?+ P, H W5 d9 E
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reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study + N& j) w& M" j
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证据和治疗依据。
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