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1 i; c- h" L$ k% _
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1 j5 J- i4 U+ c% J6 E' j* c! ?
2 J7 k% ^2 [/ Z" h! R, j. D7 F& k: s( g
本文作者：Vv5 c. _2 ` w0 @& a) S+ Y7 m
- K/ a( L( z$ s
关键词：) D& d0 r" I* r# J
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
* _2 R E8 L+ F' ^( x2 V+ q$ d6 _+ z( S* ~: N) ~' f
2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
" o9 m% ] R8 U# n5 t' h" s) r/ [; L. z" R8 V
免疫
# c% V6 C+ S* Q" g5 K* q: R; O! j8 j s# A9 k' G y
疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎4 m0 N3 q j/ c0 J6 p, v
: ?4 T- W( v' r, @) Q& z. A) x- A e) N9 P
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。# b; G1 F1 L! e
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2 h2 a) H3 F. F m+ `2 L1 e
y7 U0 H. I+ L5 b
* I* H& U) p4 P. U( A
) G5 c3 z, Y6 k( M1 ?: L) U/ g免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量/ }2 Z( T) J! t1 p9 i, t
; e# g, T4 L% ^" a3 Z! `1 |8 q8 c0 T
: X8 R- h- X) h& C4 v' p
& @9 l! [+ E# [
的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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, E: A5 s9 z0 M+ `6 |
2 ]3 ]6 V( I. {' p. h( b境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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* Q+ i8 [6 _, T8 \; ]- n$ ^% ~+ K0 ~/ s8 ]
应答。! q8 {: E# _7 k3 V9 T
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5 G2 e+ I" s3 B! R1 Z
; `5 V3 i* l9 [0 P9 T* S
! @6 G7 [% e( B8 v2 e2 t. z a |- a5 V
C3 G. I$ l7 G j6 j" Z2 a
PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2 g& Q- y/ i2 p& p
* n& e( i6 H L6 u
4 L) c: }( \! F- i( v+ q
- H- ^6 A, t6 l. f, }# w/ p4 j3 [& p结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除* c% r5 u6 A, N: K; b% \, w
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9 O2 v2 G$ L ^5 {
活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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% @8 {; H ?# J" ?" C9 z, ~ E. A
3 e/ ]) @9 P5 v$ y. Y
在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体" C% C9 A% c5 o0 @* ~) o+ A
* I% ]; ~4 A% b7 Q' [$ A1 i
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5 l. G8 Q8 }$ B$ z
攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不8 U* g& w4 C+ V, ], N
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" S$ l( ?# ]# B8 X
良事件(IRAEs)。
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! Z: _6 u( w0 N- {% P* n
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1 f: V, E6 V6 O7 S- E+ D' Y& E, C8 ~' r8 Y( h7 Y8 q( y1 {9 u( C$ L
C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激9 _+ Z; C, {7 ]& \, {6 n& K# w. a
, ]2 G" j% K; F, P$ ^# y1 ^
1 r& s% c1 [- T2 f p6 U4 ]. J- x8 J; V$ l6 W0 g
时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。7 {# t: p* |* ~+ R( ~& p: S* E+ b
) t1 f" W( z3 D6 F, G. ~
, ^. }' \9 P5 A5 r3 o7 N' b) ^$ O
0 f6 a" r8 D( R$ J+ S9 w
g s' V' u7 m( d, h7 p" h
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' k: [ a$ V8 A1 ~; U3 t
在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
# L. n3 t% }& ?$ N' ^4 z3 r; ]: I
2 Y2 a! E- B* Z4 {3 L6 j' O' k0 r' t$ J& x3 B |
# F: i* N; P5 o2 w; h8 h免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
4 q% J' U) s9 j8 W
V; x, k( [; z6 g8 u( n: G6 |$ U& r/ W$ j; W. V
免疫治疗过程中的重要提示作用。, F+ q6 t, z) [! f% ?7 X f
. ~# }: I# W2 {. W' ]! I W4 }' |: y7 q. a$ q A6 } _
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病例一
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* C& S3 R8 n0 A' z- |% A
患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+# b' b2 S' I/ D9 e4 |
) i( v% e' t, k" }, n M) X
一线治疗方案：国产免疫+化疗
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" B3 s K! u" N! v& k4 l
患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
3 o# H5 U& l8 N# K+ f% e0 d$ {' @) T/ _
6 q4 v; E0 o3 {/ R
促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
8 m( Y5 T0 ^$ o( d3 ?8 ?: A+ _* [. ~! L, S( g
6 v1 N2 A- I/ F& c% g, n
常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又& I8 m5 I3 b7 g& A( R
4 q8 q7 e3 J# N* d( M9 a# `
/ N3 q% u% i1 Z) T$ b# l/ {5 D( M
经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺. q( X) _# g" `/ w
: Z9 M5 J* X2 a# e; J炎，抢救无效。
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; C! n2 E0 D H6 w
w0 x. c$ b+ ^' `6 h) V p' c; Z
) {7 P5 \8 O+ t) j* _& T( C0 S; D! Z/ U) \" w" C
; J0 z' I5 I# ~& |
' {6 b7 B7 D! s' }8 U+ Z0 v" ^1 H+ E! o7 T2 D" P$ }
病例二3 T% b/ K1 A1 J6 Y, g
8 H* L8 k; f7 r* v
患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
$ o2 y5 u1 l4 [' \9 U
m( M q' S6 ^- o0 Z5 `0 O7 ^+ ?$ h$ Q0 q) M. }; w+ ]
一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。# q' J& p, T% `; N6 [' {8 X! L1 G
, _2 r. X0 _& ]
6 S/ u+ b% G a+ n1 J& [
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血' g: A8 b$ W3 u. [" s2 [. G" X1 M8 P
3 W- f! W+ w5 k+ ]$ x液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺6 P* Y' H& a! R6 J; e. w0 q
6 P8 c1 ]+ r# U- y
叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐" u5 M+ [3 O" U) C
* O9 l/ l; ^& Q( o7 q渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
* J; E# r$ ]) ]
1 a5 C; u- y# ?缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
; j7 F8 ~6 o# V9 z5 P1 o: E( R4 o! w
部重度感染患者不幸离世。
6 U* Q7 E; {) L0 f
1 k( j+ q# V1 t/ t5 M/ z0 J+ ]9 b' V4 m6 `' x" A
病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+ _7 [) R1 q! S
4 ~7 ~, }9 Q$ K7 s# L1 t
一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；/ C) J' A9 _% x& D$ [$ T' e# q9 D6 ^
9 R& X, ^2 {7 @
二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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' \: O7 g& t- X/ g$ B! d3 i6 u0 `2 T
三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
$ p3 b: r6 c7 X$ Q。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
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" u K* g! W* Y! F1 G
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
+ x9 E+ ]- U2 s, b1 ]1 N
1 @( I" ]! g7 @1 K! v& J. S; q9 Q) c. |
学评估，肿瘤明显缩小。
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7 i& t( b. M6 `6 ?8 g. g4 n
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6 g+ T. Y i2 G7 c; ]3 ?+ t4 S) o8 @
. l! R3 u3 }! `! S5 a* n, w& f9 B$ m; V6 x- O
- P% { _ o8 Q6 T) j0 d! ]
& n' \% s- y6 k- j: f4 f( V
% ?8 X2 T5 n6 b$ @7 A4 k2 E. L
- H: R0 f y1 j3 ?8 P4 ^: r1 L5 i) S# r1 l, z" H
& Z/ v7 r c3 Y
" K1 i8 C7 k) n, t8 _, ]$ @病例四2 ]: C# j6 x N8 x& G
. g3 I B ~6 I1 C
) l! R& w0 x3 w" \" y7 {. s" Q
患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-1 }3 w- |% t" W2 E
+ F9 v0 j( u! A+ `" r6 n
0 H, x5 Y2 x* x h B, D* I7 B8 j$ z
L1>50%+$ R. [' a, v5 _4 F
+ x+ I# [, m- q0 `; B# w$ C
* t7 D$ M1 S- t4 Z" l" D/ q
一线方案：卡博替尼；' E( Z+ y" @0 |5 T+ i! ^
! m+ q1 E# q1 W+ H" k. T
二线方案：PD-1单药。4 {( y" P) W( k( R' S1 \% J
7 {' a7 [( i. E, O& x* g0 ~" n
, V' Y) m. e" q6 N
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症& A5 e9 W0 D# ]9 n$ x( ]
: K n$ Y* u: x0 w' n" q
% m# I% l) T( G( L状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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$ g$ E, q2 ?6 l' u# w! R. y" o+ e# c! B( ]* n5 P
缩小。# }. T5 f! b& W4 q$ \4 M
! g' G! c* S8 v9 m i0 e- n+ M! c
, V* ]* J) {) K+ ]9 j* r: A
$ C$ S; `/ q5 | Z
* H: F$ c9 q/ ^1 p
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病例五
9 A0 w |* U5 i' [' U2 s; b; Y" T {% j8 n- K5 Z, V- h- a u# C
( \8 I I6 \: S
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
! L7 M/ R: D) N; w0 D# S8 j( G* F$ h3 N1 I" g7 ~5 W" x* g
2 ~* j k" _0 }& j6 s
& |1 T7 K1 l$ B% q& l
一线方案：白紫+卡铂+K药
+ a4 q. ~1 ?+ N) p7 A3 l" v
# H1 B" x- L/ s& V" Q6 T. m, ~9 y) R% j- y. a+ m
。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
, J% a7 {# j5 Q8 Y+ Z$ L d" o* k) x+ Y; i% E$ ?' V& m7 H, a! H) h9 {
/ j, }0 D* s+ U! c+ H* Z; j1 ~7 h
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
3 T5 U/ o: \) F4 v% ]7 e: p
& @9 {1 u) m9 o* m( \4 N, H# d$ _3 n: S7 N2 u
13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间$ S& h! Z$ h9 q' P9 C$ W
6 Z6 N# V* M' G r. M3 r8 {6 e( e2 z4 R; Z2 Q7 P
+ q% }; T! M+ \8 u
$ x8 c4 t6 e# m3 ?# w抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
4 _5 T) U; m% x F
( o% h- d; n4 w% f! M( t* Z l: f& C. N7 ?/ u9 t
% s5 R" T! n2 Q) ~2 K2 {. s8 r1 d5 b% C+ X4 E# Z( G4 }+ Q
( e0 s8 Q) A4 Y
' G& X/ }4 v* M! m6 v: @* \. V: D! d) p; t; F; l
0 c2 P- B5 a9 D; n- x+ F
7 e' c- B, b3 y( T2 v" S( }# _; \( D7 c
给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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% Z3 A1 ~( B2 s5 c L/ l- P4 r
m1 d9 ]! r& h9 o) p, e6 a缩，近乎CR。; V i5 ~* H2 t! D
, ^$ A' M! H, X
7 P( Y0 k. A+ _$ p% b
2 f# u( S `% U& G" Z8 V
# s# \5 \+ q: E8 |( _' R# i/ |) h
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# Q% |' A" G7 t& |% P( l5 G& N
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& y9 ~3 G G6 O4 ` c. X, _- m( k) g6 {7 h
$ ~$ ]: H6 p2 u" k: S
2 {( T4 \2 d: `
( ~, Q" k9 v7 S" h4 U综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，/ b' M# b" R8 Z) }
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3 @( J: d8 x1 o1 J8 M8 ]
% r7 u2 {2 W7 Y* u# M8 N+ V
3 i5 y/ ~ A4 p, R+ d- k' T( p4 B+ G可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。& ?5 c8 `! k7 P! X% Z" C8 p
0 P( m5 k9 `9 ?* S: c; H }4 r& e
, }7 e9 X' L4 Q, S8 F* d8 r% d2 V
, m. G, ?7 {% C( u1 F j. u
免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始/ `7 [, o& V. j1 R' X4 A
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
. U. y" x& i% U4 V( _! I9 v8 c1 D: r+ V+ u: ?! ^$ r
7 s* l# B9 f: t; ^ e% t痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
: O& {% a) \2 N6 q& F. T% r
0 \( Z; j" v# B7 z# {影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥- u1 I% B( v8 q1 D" `# y1 h
" p2 \* r Q7 Y) E3 k
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。6 M5 g2 y( F% W C
: L6 r( i: s q' G: y( ^. @! e' l
轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
' Y2 O7 e: w+ s* N+ D$ L' n' j+ l/ \) X7 h8 _9 L
% n7 i) n+ y7 g1 Q% q5 l缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。' a8 ]2 B8 d, e: M4 \. Q2 R
: I O. r% Z) b* f" s1 H! j& {
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( @" y+ A" x- k# g, h# Z/ l7 p
* [: b0 G! Y( u( k; h3 B ~' u1 l( y& j
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; Q' _' T+ ]' g. f- \
1 U% r2 A( B2 S, S- k% y
% y1 n1 F! u3 R3 X) j O% A
! z/ H) ]! I3 q! _+ E7 E临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
9 m! i0 Y9 k8 r, |# @" c$ z: B2 R8 G5 u
- l3 N' ~6 n. i3 A* u
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度3 Q' v1 x) G2 C2 e
) R( E# r0 u5 t
, J. Z3 g$ g! E& c9 o高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
1 N- h/ O9 u# q4 `4 ^/ T1 T1 x1 w& K/ k4 I& m
程。' ^' A9 c' K8 J
9 I. v0 ?% \3 G4 h# x j, n) k/ V" O8 @- Q8 Q, |! Z: L- J
; r a+ S. S: J$ {+ R5 O
4 V! M' [+ y$ y# @& b! |/ M% B2 s- ]
! F p2 N" L% m# H
% Q% b$ h/ A1 f! V
( F N& o5 j, e. v u当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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& V* K+ q% B5 e( g
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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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& o) F( N- R/ J% z0 T1 T3 G
2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治% d5 j, L- O- ^
, ]% W% y. W9 _* }, [2 T( G
* p; U+ x, h6 `8 }* F6 R$ ^; P疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
% |# @/ p' K ^1 Z& O* T$ ]; e. |/ S; D1 r' G j& l* Z
& h" T/ c" I2 U' {( j并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到2 } v1 x% A8 _4 p0 H2 h- m/ p2 u* i
1 ^6 o4 ~2 H9 ?6 B1 Q- L& q$ b `; n k0 {1 U7 R* W/ |
标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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4 C9 C$ y! o' w, y
: r7 P4 e5 w& e2 p' _疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
9 M4 m1 s# e# ]# U1 I, W9 |! K9 ~ ~/ {- j
( D( p4 g5 @8 f# S" ^' c2 d* z
. G4 N% r: w9 D
参考文献：4 v3 s! p& k |! o( h: W
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Vol.22, No.10
" ~: h) s4 [! ~" S# l+ U' b, l+ a3 p2 X
9 Q7 O7 o7 E, q
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本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
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