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本文作者：Vv
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关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，% n+ b$ Z7 V/ x. w# G
6 X4 {9 X4 w- z. ]# d, s1 X( ~免疫
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. M D& j$ z9 u I _6 C疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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2 \! ~. I6 Y; X0 c
- m; Z! w" I( o1 W2 ]0 u的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环! I$ I) e5 i! [7 ~( @" a2 F1 l
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境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的: u- p2 c9 U1 u8 k) n) j1 s( x
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: ^7 c) O4 i& I" o应答。0 `+ t" v4 z4 c o4 D8 `
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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2 m- h6 k; B3 t% P3 c结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除: O3 g: L6 g5 R; y+ l, Z0 s
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- e0 ?& F* p0 h) J3 O活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体& T) b' r: Q# z
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' T) g: A- f) }+ m; Y' E攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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良事件(IRAEs)。
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' l2 P3 s4 J2 S0 ]* L, s+ A% {C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，; h/ A6 c+ Y( B) A
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" W( S* j. U4 P, ~1 J" R0 [5 W免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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6 g" o2 U2 s( q免疫治疗过程中的重要提示作用。2 K! V# i* q9 t0 `. H
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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+ V* @6 a2 ?4 ~6 x/ d
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一线治疗方案：国产免疫+化疗 T2 q/ d+ ~& M. [/ D* @
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气2 W/ z: T# m( n( S
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促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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3 k$ t: {" t1 _. \ _常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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A8 h9 S7 I6 ]. {/ u经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺 @; p( z- A+ f& h
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炎，抢救无效。
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) E# }" v; P+ G F( E病例二
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。 w" Q# l# s& V. D5 s/ H
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血# S% g5 k' v% w7 \. X% B6 Q3 O
/ ~3 d1 z G- ~) G1 O2 m& m液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐! F, t2 B) Z; s; ]: ?* ?$ f
% u2 z) a5 D) p) D6 D+ K. [
渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退# p% p% s7 a5 C1 |
& L7 P7 u( d& O5 ^
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺& R: X8 A9 p. [9 D! T& ]
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部重度感染患者不幸离世。
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病例三5 b# J. A% _' u. |6 b) O9 L
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+0 }; J8 W9 ~/ i! Q, ^9 h
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；: e0 i' Z) {1 X) G7 k
; `& Q+ ^8 x- H$ g3 U
二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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+ Y/ e& F& I- K( b6 M2 N: T# p
三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持+ p. R" i% r; T6 Z& c
。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同7 X* V3 G' D( J1 \5 F
D- d9 S' ~. h9 A
D' [: T0 y |, N8 I) D时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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( u" B8 I. u# {学评估，肿瘤明显缩小。
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5 h! e% d3 z4 Y' G/ M5 h3 R! f病例四8 \) r5 u3 g: G
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-5 s8 o( q; l) C( S8 J3 j0 F
* k! }6 q# ^& @8 K7 @
5 o+ a- o7 q% J) H$ c! LL1>50%+, j% t9 ^. N7 Y! T, L2 ]6 \
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6 q. d5 z" f9 ~/ V! ~; S
一线方案：卡博替尼；
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+ ? ~3 a! l! }' b. N
二线方案：PD-1单药。" v/ k. E$ |4 V$ `
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, |9 [6 {( n5 B( q' h: `0 c+ p* u
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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- q; d8 e' e J$ n% h: O状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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+ I. ~6 ]* g4 C! E% Q" M# @缩小。
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病例五
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12: w% F# p5 B0 I! d* P' T
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一线方案：白紫+卡铂+K药3 e' e9 C# `) r& g% p+ V2 q
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患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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: X9 O* p( O, v4 S在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白7 D. b% o9 ^& B) s
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' _8 i# _# i4 u0 E4 h13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
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: I! d$ B1 z- R% M" T给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退- N- I: o1 `& h# N
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缩，近乎CR。2 _$ L# B! |; X! C7 Q
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8 x; V2 S2 A5 C& k/ `综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。: Y; a# d: f1 v: G1 |& u! [
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。/ f7 `: T0 ^6 J2 m
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，' `' N: D( W0 _( t5 q
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。& |: t' L1 ^' o
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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室$ G& E( q; I" J8 T: q0 g% F: ^1 n
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: v* n! g! X! @8 E/ Q9 v查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度1 U# \7 N/ I* ^* f* b$ e) A5 Q
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- i) g& d3 e: T" V高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过2 I0 ?8 i- a$ @! d% L4 _3 _
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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- M! Q ]; s, J9 v' ?8 f也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治8 Q. f8 \# D& k
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疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
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并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到, `' d; ~% U y6 y
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标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治* a1 a% m+ e1 r$ T0 c
2 e% N) ~2 b& A' K, o" u
! H' T, ?" y o3 _9 [6 t疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。- b" c- A, T) {$ v% ?- S( W
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; Z! y+ S! {, |0 l+ C
" X" d7 U' z, a2 `$ g7 N
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