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[基础知识] 三阴性(雌激素、孕激素受体与HER-2均为阴性)乳腺癌的靶向治疗200907

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3193 3 小丸子 发表于 2013-3-7 07:25:38 |

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三阴性(雌激素、孕激素受体与HER-2均为阴性)乳腺癌(Triple-negative breast cancer ,TNBC)占乳腺癌的15%,与基底样乳腺癌和BRCA1阳性乳腺癌(basal-type and BRCA1-positive breast cancer)在生物学行为上相似. 术前化疗应用传统细胞毒化疗药物如顺铂已证明TNBC是一个相对化疗敏感的肿瘤。最近的实验显示聚腺苷二磷酸核糖基化聚合酶(poly(ADP-ribosyl)ation polymerase ,PARP)抑制剂BSI-201和 olaparib在TNBC和BRCA1/2阳性的乳腺癌高度有效。 PARP是DNA修复酶,能对DNA进行修补的PARP酶等都是近代遗传学的发现。PARP是细胞凋亡核心成员胱氨酸天门冬氨特异切割酶(caspase)的底物。它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。( p6 f1 Q) ?5 o% X& S8 I

' F/ @$ Z1 G& |; f2 G全新作用机制抗癌药olaparib结果发布
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·             最新一期的《新英格兰医学杂志》发布了一项Ⅰ期临床试验结果。该试验考察PARP抑制剂olaparib (AZD2281)用于治疗BRCA1 或BRCA2基因突变癌症(主要是乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌)的效果。研究人员对60名患者进行了治疗,其中22名携带有BRCA1或BRCA2基因突变,Olaparib的剂量由10mg/天逐渐增加到600mg,每日两次。这些患者之前都进行过其他治疗,但都没有阻止肿瘤的发展。19名确证的BRCA1 或BRCA2基因突变的患者在经过Olaparib治疗后,12名(63%) 获得了临床益处(包括放射学改善、 标记物反应或有临床意义的病情稳定(病情稳定4个月或更多)。9名BRCA获得了RECIST要求的治疗反应,一名患者反应持续时间超过76周。而没有BRCA突变的患者则没有获得客观的抗肿瘤反应。《新英格兰医学杂志》很少发布这样小规模的早期临床试验文章,由此可见该结果的重要性。一篇评论文章称“这指明了抗癌药开发的一个新方向”。
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Olaparib是一种PARP抑制剂,其杀死癌细胞的作用机制和现有的抗癌药完全不同。Olaparib是利用一种称为“协同致死性”的机制来杀死癌细胞。协同致死性的原理如下:PARPs 是一种由多种功能酶所组成的大家族,其中含量最丰富的为PARP1。PARP1在单链DNA断裂修复过程中起重要作用。PARPs被抑制可以导致单链断裂DNA的堆积,进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常情况下,这些断裂可通过同源重组双链DNA修复途径进行修复。而修复系统的关键成分就是肿瘤抑制蛋白the BRCA1和BRCA2。一个人的BRCA1(或BRCA2)的两个等位基因如果一个发生胚系突变,可以使这个人成年后发生多种肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险显著增高。因为另一个正常的等位基因只要发生一次突变或缺失(被称为杂合性缺失)就可使这个基因的全部功能丧失(二次打击),这样的细胞就很容易癌变。而患者的正常组织的细胞仍保留有一个正常的等位基因,因此DNA修复功能还具备。也就是说这种DNA修复功能的异常是肿瘤细胞所特有的。而PARPs抑制剂可以选择性的作用于肿瘤细胞。这是因为PARPs抑制剂可以导致单链断裂DNA的堆积,进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常细胞因为还保留有双链修复功能,因此细胞不被破坏。相反肿瘤细胞的两个等位基因都已缺失或突变,双链修复功能已经丧失,细胞最终死亡。上述这种作用机制被称为“协同致死性(synthetic lethality)”,需要两个事件的协同作用而导致癌细胞死亡。第一是PARP抑制剂使DNA损伤无法修复;第二是仅限于癌细胞的DNA损伤修复功能缺失。Olaparib就是利用 “协同致死性”的机制来杀死癌细胞,因此目前主要考察其治疗BRCA1(或BRCA2)基因突变癌症的效果。大约1/500的人会发生这种基因突变,这种人发生癌症的风险明显增高。Olaparib由阿斯利康的全资子公司KuDOS制药公司开发。
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3条精彩回复,最后回复于 2013-3-9 16:30

小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-7 07:27:09 | 显示全部楼层 来自: 广东
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产品说明书8 E5 K/ q- u4 M

# x/ ^0 ], ~4 ~  J0 h- vS1060 Olaparib (AZD2281)
: q% I* c3 ^" O4 }7 P; a# j0 h# p& p5 b& P, y' N) p2 c+ _5 ]
信号转导通路:  细胞周期(Cell Cycle / Checkpoint) >> PARP >> PARP 抑制剂 >> Olaparib (AZD2281)
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% Q7 U" I" T! G0 A技术数据:% q0 o( U! |  a! C

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8 T3 i" D: R1 U1 P; }% \分子量(MW):/ t$ U, N! S/ A! E

) k$ }2 S9 W. X& m: g6 i434.46
4 R# ^7 T, f( {, r0 `, y* D/ v
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6 O- K+ _+ w7 ]4 l- F0 Z2 ?: n( M4 r
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化学式:
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C24H23FN4O3
& d5 C3 _3 Y  n$ j : s  }. g9 T' u
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溶解度:8 O5 v1 e3 I4 A1 O( W. N

- |* D$ T4 X, sDMSO ≥87mg/mL   Water <1mg/mL   Ethanol ≥6mg/mL
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: M. z" V2 C9 e% R/ U+ L, b$ y, G纯度:; \& I7 L- K% U# y; B, p9 b1 I

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: h2 ~  \7 J8 [0 R# N' j7 j稳定性:3 ]$ \! d4 M3 a* @
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at -20℃ 2 years
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CAS号:* E3 o' j( l& v6 o* l0 M. K
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+ U1 a4 W# R7 F& |1 h9 G6 Y生物活性; x& a2 {- l" X: E$ K
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. p$ N6 X8 I2 a* C/ x' ~7 F7 E

5 Q" T2 ]5 H; ?0 _- `AZD2281是选择性抑制剂,作用于PARP-1和PARP-2时IC50 分别为5 和1 nM。AZD2281抑制多腺苷二磷酸多聚酶(PARP,PARP是涉及DNA修复和细胞程序性细胞死亡的蛋白家族),且可抑制BRCA1 或BRCA2 突变。AZD2281抑制端锚聚合酶-1效果不大,IC50大于1μM。在SW620细胞中,AZD2281浓度为30-100 nmol时可以使PARP-1失活。与BRCA1-和BRCA2-高效表达的细系Hs578T, MDA-MB-231, 及T47D相比,AZD2281对BRCA1-表达缺陷的细胞系MDA-MB-463和 HCC1937尤其敏感。[1] AZD2281通过抑制PARP而阻断基本的切除修复,而有效抑制KB2P 细胞,这样可能导致在DNA复制时由单链断裂变为双链断裂,由此激活BRCA2依赖的复合通路。[2] AZD2281处理乳腺癌Brca1-/-;p53-/-,按动物体重,每千克每天注射50mg AZD2281,可以有效抑制乳腺癌Brca1-/-;p53-/- (50 mg/kg i.p. per day), 而对HR-缺陷的Ecad-/-;p53-/- 乳腺癌基本没有效果。AZD2281在处理肿瘤鼠时没有剂量限制性毒性。 [3] AZD2281已经用于治疗BRCA 突变型肿瘤, 如卵巢癌, 乳腺癌及前列腺癌。而且,AZD2281可以选择性抑制共济失调微血管扩张症候群(ATM)缺陷的肿瘤细胞,说明AZD2281可以作为一个治疗ATM突变淋巴瘤的潜在药剂。AZD2281目前处于二期临床实验阶段,最初是由KuDOS Pharm研究的,之后是Astra Zenca在研究。
( A/ u# q. ?( g 5 {; M/ m& j- W/ r

8 N+ b) o$ L  ?& e5 V3 C6 Q, i6 Z; k
参考文献( O' Z9 c2 e$ ^7 {; }; h! F

6 n/ e# D, n" v  G% v/ j+ v
4 A  y" v! D" u6 B- W, U  C5 H: B; u[1] Menear KA, J Med Chem, 51(20), 6581-6591.4 I- p+ [" I6 j- T! U" V
[2] Evers B, et al, Clin Cancer Res, 2008, 14 (12), 3916-3925.
7 M) k# G5 @& r8 Z' o  ^ [3] Rottenberg S, et al, PNAS, 2008, 105 (44), 17079-17084., S. v' |3 J+ U$ A  v7 u
[4] Weston VJ, et al. Blood, 2010, 116 (22), 4578-4587.0 ]. J1 A7 ]- O) o
[5] Dillon K J, et al. J Biomol Screening, 2003, 8, 347–352
' P# B; ~/ y% F- I
小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-7 07:31:56 | 显示全部楼层 来自: 广东
奥拉帕尼(olaparib)维持治疗铂敏感的复发性卵巢癌6 ?! @: y" A  {/ C$ ]
作者:杨丽萍 译 来源:中国医学论坛报 日期:2012-04-12) H8 @  s$ U1 `& e, H
6 B4 @" \- A$ S5 a  _
此文章来源于www.cmt.com.cn
& G6 W2 u. p& f5 ^, {5 D* g% h乔纳森·莱德曼等 英国伦敦市伦敦大学学院等      背景 奥拉帕尼(AZD2281)是一种口服的多[腺苷二磷酸(ADP)-核糖]聚合酶抑制剂,在伴或不伴BRCA1 或BRCA2种系突变的高级别浆液性卵巢癌的患者中已显示有抗肿瘤活性。      方法 我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究,在铂敏感、复发性浆液性卵巢癌患者中评估奥拉帕尼维持治疗,这些患者接受了≥2次以铂为基础方案(的治疗),对近期的以铂为基础的方案有部分或完全反应。将患者随机分配接受奥拉帕尼(剂量400 mg,每日2次)或安慰剂治疗。主要终点为按照实体瘤疗效评价标准指南(所确定的)无进展生存。      结果 接受随机分组的265例患者中,136例被分配至奥拉帕尼组,129例被分配至安慰剂组。奥拉帕尼治疗者的无进展生存期较安慰剂治疗者明显延长
小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-9 16:30:47 | 显示全部楼层 来自: 广东

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PARP抑制剂olaparib单药治疗对BRCA阴性的卵巢癌有效   
; A+ j. W5 b2 D/ x ; a, q. x  \, s  q
芝加哥(EGMN) ——一项II期转化研究表明,对于晚期浆液性卵巢癌患者而言,无论其是否携带BRCA基因突变,试验用 , }6 g' n: D# Y8 J* A; [$ f! l: p
PARP抑制剂olaparib均有效。1 A1 N% t; f; r4 R  ^% H5 G8 R) a
据美国临床肿瘤学会年会上公布的一项非随机研究结果,olaparib治疗对患三阴性乳腺癌的女性无效。1 N% k3 E$ \7 K+ ^* A
另外两种抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的试验药ABT-888 和MK-4827亦在同次临床科学论坛上公布的两项小型I期临床试验中显示出活性。
4 g7 K3 G3 Y3 B+ I% R“毋庸置疑,这是一类用于治疗BRCA1 和 BRCA2基因突变肿瘤的重磅新药。”讨论者、马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的James H.
. v1 ~2 q: t' p# n5 GDoroshow博士说。# n+ |. C& w8 J' m. J- o$ ]# M
“正如我们今天所见……PARP抑制剂单药治疗对无BRCA基因突变的浆液性卵巢癌的疗效令人振奋。这是一种DNA修复受损的疾病吗?我认为这是我们今后关注的一个非常重要的治疗要点,”他说。
  x1 @/ w7 ]3 }* b5 s' YPARP是一种DNA修复酶,特别是对于单链断裂的修复,会议主持人、伦敦大学学院Hilary
0 E! k8 b7 t+ E. q. A/ e) [' @Calvert博士说。至少17种PARP异构体和9种PARP抑制剂目前处于研发阶段。这些抑制剂对癌症治疗可能有多种作用,其中包括:增强特异性细胞毒性药物和放射治疗的效力;促进癌细胞通过称为“合成致死”的过程死亡;以及联用卡波铂等药物,该配伍方案可有效治疗存在激素受体缺陷的肿瘤,如卵巢癌。: |% M1 k! D: _8 ]
Calvert博士还对PARP抑制剂的某些问题予以说明;很明显,这类药的独特疗效与体内所见并不相符。另外,这类药物与其他药物联用时还具有增强毒性的潜能。患者可能会产生对这类药物的耐药性,而这类抑制剂可能会增加遗传毒性,他说。# U. j4 P( C$ K1 ?7 [
温哥华卑诗癌症中心(BC Cancer Agency)Karen
1 \0 I& l8 N: g8 A6 OGelmon博士公布了对26例三阴性乳腺癌患者和64例高分化浆液性卵巢癌患者进行的olaparib研究。所有患者均接受olaparib治疗,具体方案为400
5 W/ m& E" y5 O1 R1 nmg,每日3次,疗程4周。主观有效率(PECIST标准)为主要研究终点。
" g# H  `/ E0 q* J# _在卵巢癌患者中发现了17例(41.2%) BRCA突变携带者及53例确定为BRCA阴性的患者。根据RECIST标准,乳腺癌患者均未达到主观有效。
# C+ I8 l: p$ w; c+ }1 E卵巢癌队列的中位无进展生存期达到219天,而乳腺癌队列达到54天。研究显示,olaparib在卵巢癌与乳腺癌患者群中均有效且耐受性良好,其不良反应与先前的试验相近。; e3 W& d; d" p+ A5 e  Q. V+ h
卵巢癌队列的年龄较大,中位年龄为58岁,而乳腺癌队列为47岁。两组既往化疗次数的中位数均为3(范围 ( W) ?" R! H4 J: z/ e. s, p
1~10)。“大多数患者状态良好。”Gelmon博士说。
2 P1 k& g; a5 l) bGelmon博士在总结语中说,这是首项显示olaparib 对高分化BRCA阴性浆液性卵巢癌的疗效令人鼓舞的单药临床试验。9 h) r9 T$ O7 L# P2 Y
“这为转化科学添加了重要的一笔,扩成了对同源重组缺陷肿瘤患者的疗法,”她补充说。研究者对所有患者治疗前后的组织样本归档并计划进行全面分析,检测BRCA突变或BRCA1启动子区的高度甲基化。3 @9 E% B; W& F
新布伦瑞克市新泽西州癌症研究所的Antoinette ( n1 s! X, Y" S4 O" _
Tan博士公布了一项关于ABT-888联用环磷酰胺的I期临床试验的初步结果。该研究共纳入30例患者,旨在确定药物的最大耐受剂量、评价药物的药代动力学及评估PARP对外周血单核细胞的抑制作用。纳入标准为实体瘤或非霍奇金淋巴瘤;ECOG体能状态评分为0~2;血液学、肝脏及肾脏功能良好;以及经RECIST判定为可测量的或可评价的病变。0 b" b* f0 L+ w+ ?3 i! C( x1 i
Tan博士总结说,ABT-888 (第1 ~4天每12 h口服1次,200 mg/次)可安全地与环磷酰胺(第3天静脉输注环磷酰胺750 mg/m2,
2 Q  p# n% r: \; i' w0 P1 V# A21天为1个周期)联用。该研究未确定药物的最大耐受剂量,但也未发现ABT-888改变了环磷酰胺的药代动力学。在受试者中,75%的患者在第3天ABT-888用药后4
: i" \  q4 x5 |7 Zh时PARP对外周血单核细胞的抑制作用增加50%。' Q, N: t3 S# }2 c9 j
英国萨顿皇家马斯登NHS信托基金会的Shahneen K. . S! }4 y$ x& i: O- c5 @
Sandhu博士公布了一项首次在人类进行的有关PARP抑制剂MK-4827的临床试验,受试者为59例处于晚期的BRCA缺陷及散发的卵巢癌患者。1 H+ B9 v. f7 Z
该药耐受性良好,300 8 z- D7 z/ y, w' I0 t
mg剂量下持续口服用药为最大耐受剂量。给药剂量与其药代动力学成比例。作用机制相关的证据证实PARP发挥抑制作用的剂量范围为≥80 mg。  n" J1 \& A1 S# _$ ^( K+ Q
Sandhu博士说,在以前曾接受大量治疗的BRCA1 2 N& U& I, b1 b4 K* F" @3 }
和BRCA2突变携带者中观察到令人信服的抗肿瘤效果,而在散发性癌症患者中亦观察到初步的抗肿瘤效果。  v, ]8 X% l7 `' I
讨论者Doroshow博士在结束语中重申PARP抑制剂已显示出对BRCA1和2突变肿瘤的重要疗效,也在BRCA突变阴性的浆液性卵巢癌患者中显示出单药治疗的疗效。他说,今后工作的一个重点是探讨卵巢癌是否为一种修复受损的疾病。3 T( N& @, r. G" E0 A
关注PARP的抑制作用,这可以通过一位与会人员向Gelmon博士提出的问题中略窥一斑。* t) C. f4 |! t% S1 c' E) L' v
“我的问题是,作为一名肿瘤科医生,我在治疗难度极大的卵巢癌患者群中观察到这些超好、极棒的结果,”他说。“我想知道我什么时候能掌握其中的某些方法。现今有很多患者因为未得到这种医治而将不久于人世。”
, |2 D1 A) m2 J$ u“我认为你有必要问这些公司,”她回答道。' ^0 }: k9 Y- e. c+ ]4 ^% u
Doroshow博士、 Tan博士及 % T/ _! f/ g+ E7 N% v5 e8 r, T- Q; D
Sandhu博士无相关经济关系的披露。Calvert博士报告获得AG-014699发明奖、辉瑞公司的研究基金及辉瑞、BiPar、伊诺特及Biomarin公司的咨询费。Gelmon博士披露担任阿斯利康公司的顾问,并获得阿斯利康的研究基金。ABT-888试验由国家癌症研究所和新泽西癌症研究所主办。7 r0 M- O7 H9 o7 k- ?8 F
发布时间:2010年06月19日
  k' k0 B6 e- l* g$ X! w# @
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