年终盘点 | 这些年病友们“追过”的FDA获批免疫药

文. 徐小倩

: q- {, ?: J) `, K; r3 S0 p

“与爱”导读

随着新一代抗肿瘤药物的兴起，肿瘤的治疗从细胞毒性药物治疗时代，跨越到了基于免疫系统的精准免疫治疗新时代，改变了肿瘤的治疗格局。美国癌症协会（ACS）在神刊CA(《A Cancer Journal for Clinicians》)上发布的2020年度癌症统计数据报告指出，肺癌的死亡率下降速度是最快的，免疫药物功不可没。（1990年至2017年，男性肺癌死亡率下降了51％；2002年至2017年，女性肺癌死亡率下降了26％。）

6 J' a- s* H9 r1 R5 P( e6 K, I* O; ^& c

2020已经进入尾声，与癌共舞论坛又与大家并肩走过了一年，感慨这不平凡一年的同时，肺癌的免疫治疗领域也取得了长足进展。作为新药研发大国的美国不仅有新药获批，也在已获批的免疫治疗药物扩展新适应症上下足了功夫。今天，我们一起“回望过去，展望未来”，盘点下这些年病友们“追过”的FDA（美国食品药品监督管理局）获批免疫治疗药物。

4 e8 N; Y" @8 B

免疫治疗药物

0 N% h" R6 z* J5 {: A% A

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗正在改变肿瘤治疗的现状，成为了驱动基因阴性以及靶向治疗失败患者的首选。如果把免疫系统比做一辆车的话，应该是既有油门又有刹车。每个免疫细胞（T细胞）的独特受体类似“油门”，可以与外来抗原结合，激活免疫反应。免疫检查点就相当于免疫系统的“刹车，对免疫系统进行调控，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。“油门”和“刹车”的精准配合，才能控制车子的适度范围和速度。

/ G, p) c+ O+ `- N

在肿瘤组织微环境下，由于T细胞表面的“刹车”（如PD-1）被肿瘤细胞产生的蛋白（如PD-L1）强行结合，抑制了免疫系统的反应，从而制动了抗肿瘤的免疫反应。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫“刹车”，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。

7 r: f) N4 U# h

目前，已有6种免疫检查点抑制剂获得了FDA的批准，分别为纳武单抗（Nivolumab ）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、阿特珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）、伊匹单抗（Ipilimumab）、阿维单抗（Avelumab）。其中，除阿维单抗外，均可用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。值得期待的是，2021年开年，新款免疫检查点抑制剂——西米普利单抗（Cemiplimab）有望获批上市。

" D( d. z( a% G" O, L* I

1. 纳武单抗（Nivolumab，O药 ）

单药治疗——癌症治疗领域的里程碑

2015年3月，基于Check Mate 017/057的研究结果，纳武单抗被FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于经治的晚期NSCLC患者的二线治疗，成为全球范围内首个获批用于肺癌的PD-1单抗；2018年6月，基于Check Mate 078的研究成果，纳武单抗获NMPA（国家药品监督管理局）批准，也成为中国首个用于NSCLC患者的免疫治疗药物。

Check Mate 017/057是关于纳武单抗的两项III期、开放、随机临床试验，区别为前者是针对鳞癌患者，后者是针对非鳞癌患者。两项研究的5年总生存期数据显示，纳武单抗的5年存活率碾压化疗（13.4%vs 2.6%），直接提升了5倍。

Check Mate 017/057 OS随访数据

Check Mate 078研究结果与Check Mate 017/057呈现了高度的一致性，区别为其是针对的是东亚人群，且受试者中有90%以上是中国人群，对我国患者有更大的借鉴意义。

纳武单抗三项研究的结果显示，无论是东亚还是西方人群、鳞癌还是非鳞癌患者、PD-L1阳性还是阴性，纳武单抗免疫治疗均显著优于化疗。纳武单抗上市毋庸置疑成为了全球癌症治疗领域的里程碑，填补了国内外肺癌免疫治疗的空白，为更多晚期NSCLC患者带来长期生存的希望。

双免疫联合治疗——引领双免疫时代

纳武单抗除了二线单药治疗外，其在NSCLC一线双免疫联合治疗方面也取得了重大突破。基于Check Mate 227/9LA研究，2020年5月，FDA正式批准“纳武单抗+伊匹单抗（Ipilimumab，Y药）”与“纳武单抗+伊匹单抗+短疗程化疗（2周期）”用于一线EGFR/ALK阴性的成人转移性NSCLC的治疗。

两项研究均显示，无论患者PD-L1表达情况，纳武单抗+伊匹单抗（±短疗程化疗）均可改善其OS。更值得一提的是，亚裔人群的数据与全球整体人群一致，且部分更优。

纳武单抗+伊匹单抗（±短疗程化疗）实现了晚期驱动基因阴性的NSCLC全人群的明确生存获益，成为全球首个也是目前唯一获得FDA批准的双免疫治疗方案，正式拉开了肺癌双免治疗时代的序幕。

: |3 z$ I, |5 b8 T( S$ s/ ?+ J

2.帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药 ）

不得不说，帕博利珠单抗是免疫治疗圈里知名度高、故事多的明星PD-1抑制剂，因为截止目前，其是FDA获批适应证最多的药物，横跨各大癌种，为NSCLC患者带来了长期的生存获益。

帕博利珠单抗在晚期NSCLC治疗中也可谓获得了大满贯，2015年10月，帕博利珠单抗首获批用于晚期NSCLC二线单药治疗（PD-L1≥1%），自此便开始了其在NSCLC治疗领域的封神之路；时隔1年，2016年10月，帕博利珠单抗获得了PD-L1≥50％一线单药治疗的适应症；随后，2018年，8月、10月，帕博利珠单抗又先后获批了与化疗药联合的一线治疗方案；探索的脚步从未停止，2019年4月，基于KEYNOTE-042研究结果，帕博利珠单抗将一线单药适应症从PD-L1≥50％人群扩展到了PD-L1≥1%的人群中。

免疫药中的“后浪”不断涌现，帕博利珠单抗这位“前浪”也在不断开疆拓土，从二线到一线，从单药到联合治疗，我们也期待其今后的优异表现。

单药治疗——不断斩获适应症

帕博利珠单抗单药治疗

) ^- r4 A& M5 K

联合化疗——再登高峰

9 z1 r0 ?6 n, r! t" w* x; v

帕博利珠单抗联合化疗

3 g4 l, ~7 v4 B6 M2 v* D

在研项目——探索永不止步

正在进行的帕博利珠单抗临床试验

3.阿特珠单抗（Atezolizumab，T药 ）

6 @# M9 q3 Y% Y8 D7 d/ V, }

单药治疗——后劲充足

阿特珠单抗作为PD-L1免疫治疗药物, 于2016年被FDA批准用于转移性NSCLC含铂方案化疗期间或之后病情进展, EGFR突变/ALK阳性经TKI等治疗后的二线治疗，该适应症获批是基于两项全球、多中心、随机对照、III期临床试验——OAK和POPLAR 。研究显示，无论患者的PD-L1状态如何，包括鳞状和非鳞状NSCLC，阿特珠单抗治疗相较于多西紫杉醇化疗的患者总生存期更长。（OAK：13.8 vs 9.6个月；POPLAR：12.6 vs 9.7个月 ）。

2 l, [/ X$ c2 l; `# J3 |# h

值得欣喜的是，阿特珠单抗于2020年5月再下一城，获批新的适应症：一线治疗PD-L1高表达且无EGFR/ALK基因突变的转移性NSCLC成年患者。作为首个获批用于NSCLC的PD-L1单抗免疫治疗药物（纳武单抗与帕博利珠单抗为PD-1单抗），NSCLC一线治疗又多了一个选择。

PD-L1高表达组OS数据

阿特珠单抗 vs 化疗，20.2个月 vs 13.1月

联合化疗——优势突出

除单药治疗外，阿特珠单抗联合化疗治疗方案也取得了不错的成绩，基于IMpower131/150两项研究，于2018年12月，“阿特珠单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇”联合治疗方案获批，用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗；1年后，“阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂”联合治疗方案获批，同样用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。

; @- y- I, Y' N0 m

两项研究结果均显示，对于晚期NSCLC患者，初治采用化疗联合PD-L1药物-阿特珠单抗，是具有明确优势的新治疗方案，为驱动基因阴性的NSCLC患者一线治疗带来巨大革新。

- t: r8 T7 T; Q4 a& k- F- a

4.度伐利尤单抗（Durvalumab，I药 ）

度伐利尤单抗作为上市的第二款PD-L1单抗，为III期NSCLC患者缔造了“治愈”的希望。基于PACIFIC研究，2018年2月，FDA批准度伐利尤单抗治疗肿瘤不可切除，放化疗后病情无进展的III期NSCLC患者。

今年刚结束不久的ESMO大会上，公布了PACIFIC研究的最终数据。度伐利尤单抗组中位OS时间达到47.5个月，总生存期近4年，较安慰剂组（29.1个月）生存期整整延长了18.4个月。4年OS率也相当惊艳，高达49.6%。

PACIFIC研究OS最终数据

; ]1 C6 h, w5 [7 Z/ T( C" ?5 a

PACIFIC研究结果突破了III期NSCLC十几年来的治疗瓶颈，更值得一提的是，这是FDA针对特定患者人群，批准的首款用于降低癌症进展风险的疗法。度伐利尤单抗改变了局部晚期NSCLC治疗格局，免疫治疗已经从NSCLC姑息治疗的角色扩展到参与根治性治疗的角色上。

* @; C* ]. `. v! ]- g

5. 西米普利单抗（Cemiplimab）

- f: ?5 G5 N) T% a

对于西米普利单抗，病友们可能不甚熟悉，其是一种高亲和力、高效力的人源性PD-1抑制剂。2020年10月30日，美国FDA授予其优先审查资格，并将于2021年2月做出审查批复。如果一切顺利，其将成为最新一款获批PD-1抑制剂，用于一线治疗PD-L1表达≥50%的局部晚期或转移性NSCLC患者，让我们翘首以待吧！

新年愿望

虽然2020一整年都笼罩在新冠疫情的阴霾下，但肿瘤治疗新药不断涌现，新适应症不断获批，给了我们足够的底气去心怀希望。当然这份希望，不止来源于医学的进步，也是来源于病友们的坚持、来源于家人的呵护。我们也坚信，病友们在这种充满爱的大环境下，可以与癌共舞，与爱共舞，突破绝境，为生命续航！

致病友及家属

抗击癌症，从来不是段轻松的旅程。

纵使有眼泪，有心酸，

但也有打不倒的毅力、

冲不散的真情。

2020年，您所有的努力，

时光都记得。

2021年，愿您

身之病痛，皆可治愈。

心之所向，皆可实现。

) Y! Z/ _0 T5 i2 ^* @" V
. i# l0 y6 a" q6 t3 d: \0 `3 J