化疗最佳拍档曲拉西利，全球首个全面骨髓保护药

作者：淼淼

2022年4月23日-24日，中国临床肿瘤学会指南会以线上、线下相结合的方式火热召开，会中专家指出2022年将有33册指南出炉。在23日下午的小细胞肺癌专场中，CSCO专家对小细胞肺癌诊疗指南中的更新进行了详细的介绍，更是在内科部分新增了骨髓保护药物，其中，首个高效、选择性、可逆的小分子CDK4/6抑制剂曲拉西利获推荐。

化疗作为SCLC治疗的基石，在晚期肺癌的治疗中占据不可替代的位置。但大多数化疗药物都会产生骨髓抑制这一副作用，以中性粒细胞减少、血小板减少为主。骨髓抑制作为化疗药物引起的最常见的血液学毒性，不仅会影响化疗的治疗效果，而且可能导致继发感染、贫血、出血等并发症而危及患者生命。因此，解决因化疗引起的骨髓抑制一直都是患者长期面临的一项挑战。

曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，可诱导造血干/祖细胞（HSPCs）及淋巴细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，让细胞停止分裂，“躲过”化疗药物的杀伤，从而减少暴露于化疗后的DNA损伤和细胞凋亡，降低化疗药物对中性粒细胞、红细胞、血小板等骨髓细胞损伤导致的不良反应。更为重要的是，曲拉西利在形成对SCLC患者多系骨髓保护的同时，并不影响化疗疗效与患者生存期，因此打消了众多患者因害怕影响化疗效果而产生的的犹豫。

CSCO推荐依据

在ES-SCLC一线治疗的随机对照研究（G1T28-05）中，纳入了107例未接受过药物的广泛期小细胞患者，患者接受化疗和阿替利珠单抗前应用曲拉西利，按1：1分为曲拉西利组（n=54）和安慰剂组（n=53）。主要研究终点为严重中性粒细胞减少的持续时间（DSN） 、严重中性粒细胞减少（SN）的发生率(患者的百分比)。

骨髓抑制终点总结（注：AEs：不良事件;C：周期;E/P/A：依托泊苷，卡铂和阿特珠单抗;ESA,：红细胞刺激因子剂;FN：发热性中性粒细胞减少;G-CSF：粒细胞集落刺激因子;RBC：红细胞;SN：严重嗜中性白血球减少症）

结果显示：与安慰剂组相比，静脉输注曲拉西利降低了骨髓抑制发生率，主要终点第1周期中显著改善DSN和SN发生（P＜0.001），且显著改善了3/4血小板降低发生率（P=0.0026）。

患者报告结果中证实恶化的中位时间(注：EWB：情绪健康;FACT-An:癌症治疗-贫血的功能评估；FACT-G:癌症总检察长功能评估;FACT-L:肺癌治疗功能评估;FWB,功能性健康;LCS:肺癌量表;NYR:尚未到达WB:身体健康;SWB:社会福利;TOI:试验结果指数;TTD: 恶化时间)

与安慰剂相比，曲拉西利组患者在诱导结束时T细胞克隆的数量显著增加；接受曲拉西利治疗的患者也能更多的检测到的T细胞克隆。此外，与安慰剂组相比，使用曲拉西利组的3/4级血液学AEs更少；最常见的与曲拉西利相关的AEs是疲劳、恶心、头晕。

综上所述，曲拉西利可改善患者化疗体验，提升肺部功能状况。通过保护患者免受化疗引起的骨髓损伤，使EP联合阿替利珠单抗治疗更安全。

G1T28-03研究显示，ES-SCLC患者在二/三线接受拓扑替康前，使用曲拉西利或安慰剂进行联合治疗。与安慰剂相比，在拓扑替康治疗前，静脉输注曲拉西利降低了骨髓抑制发生率，显著降低DSN、SN发生率（P=0.016）。

注：DSN持续时间:重度中性粒细胞减少；ESA：促红细胞生成剂；FN：发热性中性粒细胞减少；G-CSF：粒细胞集落刺激因子；IV：静脉注射；RBC：红细胞；SAE：严重不良事件；SN：严重中性粒细胞减少

曲拉西利可改善患者化疗体验，与安慰剂相比，曲拉西利可以改善患者疲劳、身心健康、提高肺癌患者特有的生活质量等。

注：CI：置信区间；EWB：情绪健康；FACT-An：癌症治疗-贫血功能评估；FACT-G：癌症治疗总功能评估；FACT-L：癌症治疗-肺功能评估；FWB：功能健康；LCS：肺癌症状；NYR：未达到；PWB：身体健康：SWB：社会健康

曲拉西利可增加化疗药物给药周期，减少剂量调整比例，使用曲拉西利的患者拓扑替康完成的周期数更多[化疗完成周期：曲拉西利组vs. 安慰剂组，4.1vs. 3.4]，剂量减少更少[拓扑替康计量减少人数：曲拉西利组vs.安慰剂组，6（18.8%）vs.9(32.1%)]。

曲拉西利可减少≥3级血液学不良反应。曲拉西利组的≥3级血液学毒性较少，尤其是中性粒细胞减少[≥3级，曲拉西利组vs. 安慰剂组，22（68.8%）vs.24(85.7)]和贫血[≥3级，曲拉西利组vs. 安慰剂组，9（28.1%）vs.17(60.7%)]，其他AE包括：疲劳、恶心、呕吐等，曲拉西利使化疗药物更安全。

另外，2022年2月23日，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACES III期研究宣布达到主要研究终点，即在中国SCLC患者中证实曲拉西利可以显著缩短化疗引起第一周期严重中性粒细胞减少持续时间，该研究将在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行壁报展示。

目前，曲拉西利已经得到了FDA的加速批准上市，2021年12月，曲拉西利也被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。而目前海南乐城先行区的博鳌恒大国际医院已经合作引进。我们相信曲拉西利+化疗的“减毒增效”的组合可以逐步探索并破解骨髓抑制这一困扰了医患多年的难题，为肿瘤患者带来更长的生存和更好的生活质量。

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