本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 - \2 Y" V8 j8 |' W+ z# M& W
' Z1 ?0 \4 ]' s e达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明6 F( D- ]0 D8 j7 R
1简介
, P: ?7 g, ?+ H0 J达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
6 J) t. {! O# U( O ]) Z1.1分子结构式. ~9 d7 ^. u ^
4 n' r! ^ @+ F1.2分子量488.0
/ d/ F) b: W- w1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O/ k+ s& o( i6 j8 q8 Y
1.4临床药形态 游离碱
6 c4 j2 n7 l2 v- T# c& B+ B9 @1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
- G) w; k8 `, E) h2剂量和给药方法
7 |2 `* Z8 V& z   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
0 ]2 u: u% {; w j: c- v5 ~: Q2 i! u; j3 药代动力学
6 q, M7 U. d( m6 @. a, r4 w  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
% ~) l+ n; c* y# C+ |2 S(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
3 D/ [2 f5 n3 m7 \+ @ W3 ?' _, ?http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
2 C. b/ Z8 ]% W5 L- v% K(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)2 j$ G, C1 ^- {6 O$ G* N
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
/ s* f. w S% ]" ~4 Y0 E(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
4 H; R! x3 [* h2 R4 R Phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=65 i3 _ R0 w4 _* z; O; T0 F
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
! C! q) ~6 r3 V3 Hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
- y) {3 L+ O2 e: ^4 _7 v( ]" s(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors9 X$ p3 r) ?$ }9 E. M) N% M$ ]- l
(1期临床,已结束)7 _/ ~/ `2 \2 e$ S
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=169 ?. \# k6 M2 }2 M; A
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束). W' K% X" s$ C5 _+ |$ [) M k
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
# {3 U( k9 e; ~ g- K(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
4 W# Y4 M- n4 S& Khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
' a1 O- |9 {; w$ X0 |5 副作用和处理6 c, O) i4 w3 B' `$ O; ? }
5.1 副作用; M& M% r [+ j, u6 k$ l* Q% {
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。# C3 h/ L% p% i
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5.2副作用处理; r) d# K2 D% V) u8 ^% G) \
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
# K/ }1 J9 C9 b- N5 x注:易蒙停的使用
5 R. @7 t, j3 ~9 b/ [0 `易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。 J/ E1 i+ D$ l1 H6 a( i
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。6 _$ N# @; q+ t$ v
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
# q+ [1 e% l& T0 g& `' }2 f( ]注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
( u$ E, M a1 s3 `# O' `其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
; W5 ?% R" [& c: o- A; B; ]; i(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
% b9 y) {+ R, } U) e+ T& e轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
) d3 ]% j4 n; m5 v) ?2 U(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。 C9 J- b! _ [( h( x9 T7 E6 |
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。+ e! X, D% y' u0 m0 \" h/ J
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
7 O# K( S7 v$ A9 R7 {! A& v ^(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
4 `# {5 m: C' i- c上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
: r, z5 ^ J7 c$ ~5 [% Y(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
! J2 c A4 U$ u) \9 v/ W; U(7)便秘:火龙果、杜密克等。: ^* K: L% F7 |1 _( h5 ^
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
- M1 M/ u: d5 C; L6 R(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。' h) S: G6 q! B' b2 m
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
4 l+ |5 y/ Z m: g8 f4 X" ~1 `/ k(11)鼻衄:安络血、云南白药等。$ G0 k9 j/ C3 g! `7 e
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
" f' m4 Q; [: ?(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。) r0 _0 v4 `" V
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。7 J8 y# k# F+ K5 P* N
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。" ]1 z) w1 Y' d: L- d0 t! b
6药物相互作用
' {3 E, p! v& r3 E: b) i   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
6 f$ l! ]/ B) W$ `8 ?强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
% U+ r6 d; X+ u; _7 F阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
) I8 R( p& @! ]强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):1 g% [' O8 A; ?
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。& {" x8 P/ |4 I1 U C. D8 I# p" w) d
7 临床有效率
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