ALK抑制剂比较
8 n" D! [! U" q9 ~* p8 D1、基本信息! w* {0 v% Z1 Y0 F- K% }5 m! s: j5 G
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市& n" m7 U1 ]* I
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市4 I4 R! ~( E2 [. z; r. w
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
' `$ }1 k/ Q6 o$ T; p8 W8 x# }5 zCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
- G7 Q5 ^1 h9 CAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
6 q% @# O3 ?% ]% i2 MPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
; C* P2 H% S* x [4 ^" t# |2、有效率比较& X. d2 x8 F" o
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
. y# L/ d2 Y! P0 `Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）! Y. K" L D- }. O; p: D
61%（N= 190） 9.8月7 o( s/ y6 Y7 C2 n0 j
11.2月 无
/ k4 f; I D; U t* H! Q% FAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强# Q4 ^6 `* {" w. F
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
5 n# U. f* a; x) ]( TAlectinib/CH5424802 ALK阳性# |8 ^/ E8 U1 p9 v6 ?9 P2 p( d
Crizotinib耐药
2 K, B, k1 @3 S- aCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）% Y" u- ^1 i9 f0 v
54.5%（N= 47）
; l2 P4 m' O% v4 u! K59.5%（N= 37） 12月
# J- p0 b1 f7 O+ D2 \>4月
2 h5 F; B! h" l/ k: O. }: I5月 强
) k0 n* h" S; W# LPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
; E0 ?" S2 }3 \$ Z注：7 N' i+ e; @! }2 c6 t3 X
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
2 K7 i2 [/ h& P% x1 T4 r
. H1 E9 Y5 Q; N6 Q
0 A, {7 K" U! A& }' R' H+ ^7 u- @& y) m" h3 }! |
- m: F) L. c% g5 A8 G
8 y( O6 v3 ^2 C2 T* I# D- y) g
5 E8 \; J" i# r: D" q
7 }6 w1 N9 n/ F2 [: v3、副作用比较
, J( {$ P4 O4 j( ]# H, D（1）Crizotinib/克唑替尼
9 n- K, Q) I2 S2 Z; w" T在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。. H+ v2 C' u$ u4 O
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
8 i' u& s Z7 Z+ U临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
7 h+ w3 Q! @5 {; y! I（2）AP26113
0 z0 b' \' [" q# j) t8 m6 y 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
$ P( c0 ]3 N9 ^3 x5 o6 N! J 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
" W2 |* ^3 u: Q* F" O$ i: t26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
# V. P0 {" m" |; s% e（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼; k6 s, B0 E; L7 f+ n
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
" U- |/ S/ J+ }8 H3 w 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。2 D% x9 \% H) d$ f0 P9 f
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
5 }5 ?0 u* }4 _5 W( `$ ~4 z（4）Alectinib/CH5424802
9 Q4 `: X9 j$ w/ z7 c" h/ U3 G: D2 _* J 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
9 k' {5 G# W6 z7 _* d; G（5）PF-06463922# E1 r0 k2 d9 q' F S
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
; l/ P- k0 Z! z3 }$ _# F) Q4、ALK耐药情况
& Q" | D8 k7 _+ N
6 c( t+ D9 J# a* A+ @ s6 P% z q( ]% f: l3 H* L7 C `
. `- r& I5 _5 N- u$ O! c
9 N3 I1 r& F7 {5 f% ?( ], d; ?- J; U. E6 ] V% s% X( r
0 V- L( N+ D+ N7 D% K, G. m- `) B+ N) w
l3 q* N/ n# i, c/ @) A+ E& I/ {4 N3 b5、靶点比较5 |8 x) n( g* `" k% W: g
# o+ P1 T/ n3 K! p1 @ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922' u9 `) c0 _# t* |7 E; G) {
L1196M（最常见） × √ √ √ √5 A& i0 l: [& E8 T
G1269A（较常见） × √ √ √ √/ k: L' \6 f+ `$ K6 g" t8 q+ h6 c
S1206Y × √ √ √ √% i% z" R3 U: ], d
G1202R × √ × × √% \2 K7 A+ {' z5 H& [. y6 u
1151Tins × × × √ √
! b8 ^ m! p2 l5 M* uL1152R × √ × √ √3 }9 A, d7 B" L( R
C1156Y × √ √ √ √. z6 C3 v! w& I
F1174L √ √ √ √ √' @2 _0 O% [7 g- P9 N1 y' [& y
I1171T × √ √ × 缺数据3 m* y; z3 b+ H9 Y% f9 j9 Q
V1180L × √ √ × 缺数据 z) P& y9 C V5 F0 V
ROS1耐药
$ [# m! v) M0 R$ ^( K8 BG2032R × × × √ √
& T1 x& i: H% G- Z$ r6 I7 ]* s3 b. i
& N5 a7 C! g1 `& f2 p
6、使用顺序（仅供参考）+ X1 z$ Q( x9 t) v
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
& q w1 ~/ y% R# x0 E+ F 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。6 K q9 w9 l$ Y7 C
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。; @* p" N8 F' l
7、小结* E+ S+ n0 o$ K
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注8 W% R3 i. F S
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
( B1 e: n; F! H4 TAP26113 **** **** ** **** " m; _) i* f' i3 J3 t6 S2 H+ X
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
! \4 b Q: a9 u: I7 kAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** 3 p+ f/ P0 q5 L# D' b3 S
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
5 P" B- c2 L2 |* y |
显身卡
