ALK抑制剂比较
" L+ {8 V5 N9 r* P1、基本信息2 e5 J1 O& `4 y
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市0 i1 W) ^4 g5 b H; U/ ~0 d- |6 o
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
8 T: q3 n2 s4 ]- y2 `+ JAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床7 B& G9 e0 N; P3 e# m+ D
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市2 ^ ]$ q" d# t$ G2 c5 c& H
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
& a d J! s1 w1 }3 h6 `PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床9 N3 L& s. F7 D0 ?6 O
2、有效率比较5 Z) v7 `1 R" K5 a; D, h2 \
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
: ]6 i2 v6 V! J2 T/ u2 bCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
4 ^8 [* P; f& E4 `4 e, i61%(N= 190) 9.8月
" ?2 J# m, m5 k2 p1 G& R11.2月 无
6 [& O6 {: d& u5 ?& H# T9 a' c! KAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
; ?1 o, |8 f9 ~# m: d( q. aCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强* i( k( i ?/ T) r( s
Alectinib/CH5424802 ALK阳性2 R4 \7 _5 U9 o8 s0 P5 A
Crizotinib耐药& Y) h0 E% Y+ `$ w
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
9 B' i2 R1 e' `& Q6 ]' k1 w54.5%(N= 47)$ m% ~* v) c+ s$ r- Y
59.5%(N= 37) 12月5 w6 t4 L+ p8 ?' R3 G
>4月% J \. Y- J. s, I' y
5月 强9 f Y5 V! |- V R
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
1 \/ w7 }; S9 b& P' |" s注:
- B7 ~ v% h2 ^3 o% ?一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
& y. B# ~( \# {& D8 b/ Z" \
$ I3 L+ I! Q' S: u1 V0 X, q$ ?( F) _; x! d4 z& S& @( _6 M6 o
' k. P% L& k2 w) _3 L8 V$ w* }/ A$ k
' t6 c: U* I6 ?' l. H/ c, D/ {4 }/ o
4 |' E+ C, r: J1 ^1 c
) ?/ f7 ^9 p* [" U4 H- l0 Z& r3、副作用比较
5 @9 j, z+ N7 a0 B; [(1)Crizotinib/克唑替尼
e: y+ S# T/ f& I& C0 x3 V在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
' |4 ]6 ^ N6 T/ { 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。7 m* B9 j& S, M$ E4 }- l
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
1 F+ K; a+ ?/ o [0 {7 e/ h(2)AP26113
* T2 w6 L! s6 m 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。6 C: Z1 S3 S9 b
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
4 r$ ]7 @1 G* ]$ D$ w8 f26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
% M& s, |% I2 S% q0 c+ v! _(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
9 ]( g2 F4 E, x! \$ Y 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。- Z3 ~. r. j) ^( {7 {& {
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。( O& X8 T" f* F- X
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。6 G. n0 R3 [: n
(4)Alectinib/CH5424802
& j, e( ~) e$ n* X1 C 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。5 v" j- @, m5 `3 F; y
(5)PF-06463922
6 x; s3 ^7 K& ?9 J 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。. y" J+ I4 K3 M5 |9 B/ Y1 J
4、ALK耐药情况
! u$ r" H2 R; {) T2 X9 l' W
( y: Q0 T R3 n# e. W6 n
# v8 n6 l: P$ ~7 _0 h! O# [9 B8 X" G$ H, ~' P5 C5 v1 b
( E8 D, ?6 ^4 I
8 u( K3 ?0 S9 |1 G4 N0 Y- t7 P
# \! `0 R/ Y! q: e9 _. c. N2 [* u) J# D" a
* H! v9 H4 P K( z7 G1 V5、靶点比较
) W% c2 d N' g# J& X
- ]4 W3 C' {0 N' v6 ?ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
: Y: Q; d) a( I$ t' Z' u; CL1196M(最常见) × √ √ √ √% R/ Z) Z# J1 b( a
G1269A(较常见) × √ √ √ √ u- L) t4 X: r2 P
S1206Y × √ √ √ √6 M' G& W5 }* i% c0 B
G1202R × √ × × √' S3 J" E- |6 |2 z" c
1151Tins × × × √ √
+ F. }$ r. T( u) t, y! _# o! NL1152R × √ × √ √
% L2 {0 V3 ^, t8 N6 n& SC1156Y × √ √ √ √3 x8 [4 x7 H: E; E7 D: B# }
F1174L √ √ √ √ √4 B T0 k, b, @7 e3 c
I1171T × √ √ × 缺数据
- Q& U7 G6 I) ^ w8 ~& N7 KV1180L × √ √ × 缺数据) E5 g8 f/ l# Y) a7 e
ROS1耐药
3 a( R7 u" m8 W* XG2032R × × × √ √
e. b2 r6 ?7 q: \, R
# l* p" Y! E+ V/ G7 B
( W0 g5 o) _/ J6、使用顺序(仅供参考)
1 J$ H; h. }: b+ ` ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。) A! r9 s X: g
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。! T4 \/ v6 }5 x; y. |+ i1 p
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。, P$ j4 {6 J$ L6 v8 W3 I
7、小结- Z% t9 p, Q% F, b+ O" ?2 Q" I) f. g4 O
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注( x. e1 k( Q- Q/ C0 o" ?' I
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
- x/ ?" f9 I! mAP26113 **** **** ** ****
* Z/ j# ?# V; z& _# ]9 M) Y9 U/ c5 QCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** , [. C' `/ I' C* t8 e( c
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
7 v( \: Q' a4 H4 B3 |" vPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证' p! L- t2 H: v% N5 R) n3 D v
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