ALK抑制剂比较6 E& i$ ?( a5 {9 \
1、基本信息) a1 D) ^9 L; H7 K3 Y7 m
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市, N6 O: V9 r8 `9 k# p( [: i8 z- [$ [
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
' _ t8 P* F" r8 R- `4 _AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
* P9 D3 k" i7 M3 @$ f' ^+ gCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
/ O* x7 Z+ i3 NAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市! d7 x" b- {$ ?6 k
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床* n* ~9 g& P' _4 @( U
2、有效率比较
1 ^; d: o- ^7 {! `药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
0 j' p4 a! [8 p, NCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）' s3 I6 Y' ^. R: }
61%（N= 190） 9.8月! b3 n: ^* W5 O! X
11.2月 无
4 K8 z) \0 h( `: A( @AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强/ F# X. E( L; Y3 {
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强. Z6 [1 h4 \1 B4 u3 c. q: ^3 D
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
% n0 _+ b' H6 L: n/ jCrizotinib耐药
z7 e+ U) f( S7 E( l$ kCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
7 i0 l8 E: Q" |. J; J& r54.5%（N= 47）9 f F% Y# g7 ~- Z: q: o. ]) E
59.5%（N= 37） 12月% X# ~2 o# w. F6 ^6 i* {+ l
>4月; b/ w# E& P" `( z/ h
5月 强- Q) M: ?+ I) ^0 @6 h; `: q- n
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强/ p! E4 e6 g+ P9 a, [4 h' |0 e
注：: {1 w( y0 v- M- }7 P7 ?( B G( m
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/- a. k: \# ]3 V
K$ y' Y( q- b* P( Q$ w U' q, Z+ S: a% p! i0 X0 `
6 y6 f1 @' m( q6 O# I- o7 t
' h( y9 {5 e/ H- C% ], P9 S, O9 s7 g: I2 b
W7 w2 b0 Y9 k6 E/ k0 \
$ v2 ]2 F. N3 @6 {7 j; l+ z3、副作用比较$ h# ~6 ]% x: R. \4 ]
（1）Crizotinib/克唑替尼
; L2 g& H ^9 X& k- v7 B在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。7 d s" R- Y4 X# f) B+ C
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。( g% Y% }: W( S, ?
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。! X, ?5 ^9 m) s- y( x; @" @- @
（2）AP261135 s _# J* T! D% D( w) a
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。2 o/ ~2 {3 x& [' _
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。; _* _8 W! s, I. P. s `0 e
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。1 F7 Y8 z+ A+ ?: b- S+ H
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
+ z) M, z" s4 r; Q. p 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。5 u1 x/ r* i6 C" M, Y$ c+ m
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。3 [+ I# O; D: j$ |8 Y2 F( D( u7 F
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
! |$ ^ r1 r# F（4）Alectinib/CH54248024 V$ ?7 K$ s& N$ D) e
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。5 Y: \0 d3 u1 C& j7 h8 f$ `
（5）PF-064639221 G' K- E+ k7 S5 m: s2 E
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
2 Z3 t3 W! Z$ u; Y; `4、ALK耐药情况8 ?) N. ?; d5 h e2 f$ D1 I" M0 P
) t+ K9 \/ v) R2 r; [, e* S; L
1 T \( \7 h4 v# f/ |3 u
! `0 j" {" N1 W4 A
. |# E! P' Q# t* j# _. W" s2 y7 }( x9 s4 \7 S
4 J( Y9 p, o4 w7 c
: Y& ^: A4 E9 O9 E
; G8 a/ L6 G/ v% X4 D$ l$ u5、靶点比较
' V- \8 J! W4 b7 E2 F4 ~6 E9 r# o ' z1 I J0 ]) K: S
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
' X. e: x0 T8 ^6 U7 ~L1196M（最常见） × √ √ √ √
* |% Z; ~5 c& H7 ^G1269A（较常见） × √ √ √ √4 C7 }" P5 m3 W+ G4 x0 p+ N
S1206Y × √ √ √ √( ^9 B6 P0 ^ r+ k% M0 J0 S
G1202R × √ × × √
/ }$ b) j! g+ w* Q% V1151Tins × × × √ √
, Q) i# z1 q8 K: X6 GL1152R × √ × √ √0 O7 R3 @7 C( C
C1156Y × √ √ √ √+ y/ @) I6 B3 d2 ^
F1174L √ √ √ √ √4 G2 T! T& r8 v7 J, V Z% q9 j
I1171T × √ √ × 缺数据
6 Z- {$ J' s& _V1180L × √ √ × 缺数据
& i3 e. i# @; `& P) V$ S# JROS1耐药 - d7 E: J/ q! X' Y! Q U+ ^/ \4 `
G2032R × × × √ √7 b7 P( t( c! A1 Z2 O- @
# A8 s: w5 `& p8 |9 z( T
2 X" L6 ?8 S6 q' M' b- O6 [; _
6、使用顺序（仅供参考）+ v" u3 d+ }; A+ x) a
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
: ]; {9 I5 [: n2 { 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。4 W4 g/ r1 \( x
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。3 f) m2 ~0 \6 B% T. P! J W
7、小结
1 z. ^! V3 X" Z- `; r( l1 _ 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注% y6 @1 Y X6 P z# V4 @7 z6 w5 j
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
- a2 D' u% t& Y! g5 [! EAP26113 **** **** ** **** c3 p+ H$ S+ B$ T
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ) ]4 ^8 y- a1 W2 L" L
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
3 w! _: I: {% kPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
) B: k( [3 T) T; s( J |
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