ALK抑制剂比较
" d4 {( B# ?0 T' S1、基本信息5 j: _0 h. e! H. q
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
8 [5 p7 u$ c o7 M4 [6 Y1 v7 ?9 WCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
6 d$ X% H- v" E) l: { NAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
. q# j7 p. t( D9 A3 c9 R! w6 MCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
$ N. j' E, C$ S- SAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
6 Y4 Z8 H% f. M( H. A d* k: ZPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
* b/ C* v! t1 o; o. e4 r3 R3 J2、有效率比较
* g- `9 A: A+ K& i- B药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力0 S1 ?# ?9 \ o( U& {
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）) ^% M& ?3 I/ X; R/ O0 _7 ^) B
61%（N= 190） 9.8月; p. b* b& v( j
11.2月 无
: F4 Y; T( l9 B. c3 }, O y! bAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强$ l# G1 e) j5 ?. X' r0 w$ @& y
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
; |- P" [3 R/ M' @- fAlectinib/CH5424802 ALK阳性
+ W! u5 L) f0 V) JCrizotinib耐药% R& ]- g- G8 N }6 N0 I) L
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
( J. g% Z3 |4 o! _' t. j5 v54.5%（N= 47）0 |, j+ u) j7 \5 h! M4 H
59.5%（N= 37） 12月
+ e: M8 b) G( R2 s+ p5 \3 H, [; Q>4月# F' B2 g% }* q' X, ?
5月 强6 E+ F- b$ c+ P- }3 k V: L( t
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强# |* V, X" a v: N
注：" n4 b3 V# M8 @! k; f8 A
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
9 E" [. Z4 K8 r; Q1 N! X1 G# g, z" q+ o* u, A0 H
( H7 t+ U7 K% f
% ^* T B( T, B6 i
6 P/ T% H, t/ n. c6 h4 W% y" e% k8 y \8 R
9 l# `6 Y( o$ ?/ ^# R
3 m2 t0 {% _4 ~; M
3、副作用比较( B- p, x- p9 E" ?1 f
（1）Crizotinib/克唑替尼
) X$ V) F+ w9 F& f在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
5 v* r+ G% z5 w/ v 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
1 r! ^' G& _& O* }/ F7 k& i# V# E临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。- H( g+ b) O; l/ X
（2）AP26113/ T: F1 c& B% ?" }+ n
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
. p& R& e1 ?! M1 D5 f+ ~' T 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。8 W7 o9 ?+ f$ O+ d
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
8 h0 h) l" W6 e2 d( E（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
" } ^+ F4 q& { 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
1 ~9 N' w: N G' C# k( a4 c/ G) c 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。4 e" b* t* Q2 Z% I
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。1 F- T1 U; ^* f" g0 _: g) C
（4）Alectinib/CH5424802, f0 |+ ?5 |, q& }7 E- r
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
' d' K' j, n W% b4 `/ ?5 ~（5）PF-06463922
% Q4 I2 `4 Y* t- S5 q) ? 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
# O- `1 e& W4 [" d1 ?. i4、ALK耐药情况
/ X9 b( e h9 l& S5 Q" T9 ?! _& p$ }4 Q
' X6 ^2 J4 ?$ X! P; d" F. Y7 R1 `6 U Y# ?4 o+ s0 N7 A1 @5 k& T
, E. Q u( Y) |. Z
$ [8 o5 O+ R' I* F! ~5 E p. u9 f; j5 E' t
( w+ y2 X* F- U
* Y- n, d1 ?+ e, l
5、靶点比较
$ W" l4 H- N( Z) t" \7 i $ j* D, t: c# s! R; x) T2 v
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639228 \& Z0 Q( w: R, x6 \
L1196M（最常见） × √ √ √ √
' h7 j" }" h( V0 s" n0 d! i/ G2 V7 TG1269A（较常见） × √ √ √ √- V8 G7 t$ l% v) v0 |( N5 M% W
S1206Y × √ √ √ √
5 j! {, u+ l# u- R3 E, n0 CG1202R × √ × × √3 J% M$ t+ F( U5 V. s" T
1151Tins × × × √ √% D5 T* m$ Z, d+ P7 _- B2 \
L1152R × √ × √ √5 d1 \9 t2 i7 s7 U* p
C1156Y × √ √ √ √+ V _ D; R" \' O1 l( V! m
F1174L √ √ √ √ √
$ U( B3 w& I4 \: X) D" _8 e; d, BI1171T × √ √ × 缺数据
: w- A( }0 h1 j# m" D5 VV1180L × √ √ × 缺数据
5 y* X8 B% G! b+ rROS1耐药 8 V3 t& f) c9 r6 |$ n& M5 g$ S' Y
G2032R × × × √ √- g; n# @7 E- J& E9 k* d# L
8 @1 N1 m& ^% B: Q, a
+ l7 ?; ~/ B- E! r: D: l- U! ~6、使用顺序（仅供参考）
/ b, x1 B8 ~- R: F; `7 L8 h( d( N ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。4 i4 O. B2 I" f0 i, D- k8 Q z8 s
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
- L# D6 q2 R# T& d ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
' ] Q( v- k( `% ^% P0 l+ Q8 V2 e7、小结
7 b9 Q$ {$ @6 n7 ?7 I9 G$ `& X 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
9 F/ x r2 G2 a5 `Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
, p3 J+ P8 s2 {( H$ C( U. {7 Q8 g1 WAP26113 **** **** ** **** . G% R* b, P Z+ s& a7 d$ Q- P
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ; \* P; l' m4 s! C7 ~2 m& L
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** : a' ], ?5 U! F
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证6 W# v" X/ z* [6 O7 v# H3 u
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显身卡
