ALK抑制剂比较 `! }" n- ^$ M$ w+ V1 N
1、基本信息: v- }( n( D0 Z! B1 Y3 v8 P: {
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市( d( ]; j5 D- Y* u" D5 ]
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市8 ^4 b/ _' t1 i( |% n! H4 M& R
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床; g' c" n8 E$ P* l+ s
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
0 B, O0 ?5 H1 _ N0 Y ]: nAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
! E- b# I- P0 u* UPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床. b h* p9 p. g; J0 p. D
2、有效率比较
* D! V0 b4 e- X8 b6 P$ L+ P药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力' Z' ?& b6 T) k! Q
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）) o# I& x! A! Z
61%（N= 190） 9.8月
- a" F- P4 Z2 b1 T5 z11.2月 无
1 C; Y" z) A7 e* Q2 i/ tAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
" U8 P2 f1 c/ |' p3 dCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强8 l0 M" B% B; L8 ?2 @- i5 `6 `
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
2 `. Y# ?" W* [. g* BCrizotinib耐药/ ?3 ~+ ~, x. ]4 Z& M
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）$ ?7 v. G6 O p- F# O# V
54.5%（N= 47）% R* d: S- U3 i k9 ?1 u8 ]) u4 j2 P
59.5%（N= 37） 12月
% i/ ^7 J- a+ }" n9 A6 Z5 m>4月2 W8 W2 J! J: f! b
5月 强
: x0 i/ i& F5 a! S/ Y( M# ZPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强' o) @% k6 h8 o( N( v- ^" a/ @
注：5 g9 U6 A5 `/ s9 C+ x
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/; c: ?2 ~6 H Y7 P0 x5 Y
- s4 K: ]7 A0 E( T- z( v5 b4 _. f* T
( l2 J- ~8 T( d6 K i1 F
2 b' U) g5 @6 D. `; c2 U9 b7 J9 q D) U- A/ u
& U' a2 t& z9 C0 p4 g( Z2 P* A/ E+ J/ B/ d* k2 R* G
& P* q+ i. D2 s/ T8 S
3、副作用比较
8 {: p( ~; J0 o9 b（1）Crizotinib/克唑替尼
3 K; ]; \7 P O# L在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
2 D) f: {" T& H4 ] 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。/ }* _/ }* x: I% G# Z) E. H
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。! S: ?4 q6 |6 B8 C7 P
（2）AP261131 X2 j9 G5 a, a3 S5 s
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。; |7 E2 F' c; Z2 h6 Z" e V
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。0 R. C7 L N0 h
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。. f" v0 {) l( h! A
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
6 k+ |' W _% I, {6 I9 V 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。1 N! _7 ^! t |; `- E$ ^$ _9 Q
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
: |+ E9 _: ? N% g* h 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
0 O) d3 v: s2 ~" i. i3 X" V5 T（4）Alectinib/CH5424802$ ^. v# U' e8 d. y6 g0 P
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。5 N' T3 n) m8 `5 ~
（5）PF-06463922: |: v% o3 f. i. R3 M
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
' D1 w% b3 r& K4、ALK耐药情况- \9 D! ~4 {" x) D- {* s7 q3 ?
4 e* F9 v2 v' q# i! ?) D T8 R0 P7 @
1 v# L& n; S1 _0 {
2 H# N, w& r3 E( b
/ s/ O& \! ]% I% J9 l3 D q! r1 x9 |3 M1 |
" y4 q% E- V) B h8 Z% Z3 y
9 K9 c6 h" d4 i$ E$ D2 l0 z
5、靶点比较 J2 f: Z: N( z" \+ }
/ r6 v- k6 h. q& ~5 H, {
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639229 H$ g5 I; T) z9 N$ \ v7 C
L1196M（最常见） × √ √ √ √" U" K2 g* {, ~4 n( G% z
G1269A（较常见） × √ √ √ √
: r1 `5 @2 P! o3 ]S1206Y × √ √ √ √1 j" v/ o3 Z0 P; ~$ ]7 z
G1202R × √ × × √
/ e9 g) ?; Q8 k1151Tins × × × √ √; I5 e( l0 w D; [' Y5 y
L1152R × √ × √ √+ Y- q' g3 m1 _5 t' y
C1156Y × √ √ √ √
4 B: N* E; h; a: g. A A0 w; CF1174L √ √ √ √ √
8 Z$ ?) @$ U' G `# ?" TI1171T × √ √ × 缺数据
+ B$ w% ]. r6 @+ ]! d: y; uV1180L × √ √ × 缺数据, ^5 M) ~) W$ T; G( T2 V. U
ROS1耐药
6 l2 h L0 l' e7 }- \' IG2032R × × × √ √- h; {* Q; ~. b. e5 |0 W# x- V" A
2 c$ O/ ?8 R; Q8 G" t
* q0 G% P+ |3 m; z$ w! N6、使用顺序（仅供参考）
$ o+ C# q( G' L1 a ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
& Y* |; h) \: p+ S: D; `0 n! E 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
6 T+ j+ t# F* ^- e$ S$ S0 T- [- b ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。5 @& [$ V: v* |: ?* R
7、小结
- t" G- P) v* T) H0 q) ^) `! } 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注, S4 J2 X5 x# r+ J& l- m
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
j8 e& v& E1 c5 wAP26113 **** **** ** **** , ~% J7 Y3 q& f7 k0 u4 e: V( K
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, _' b( }5 |, o0 d& ?Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 2 l" c9 G3 z- o4 q
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
* J/ H' z' I4 m3 ?- x! [5 W: a |
显身卡
