Nature：间歇性使用替尼类药物可能避免耐药

有一周没上来了，抱歉

转了柏智强的一篇博文，这篇讲的是威罗菲尼(vemurafenib)在黑色素瘤中间歇性使用的模型验证，原文地址为：http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101j2cz.html （广告一下，请大家关注柏智强的博客和微博，会了解很多新药信息的，老马已经提过多次了{:soso_e100:} ）

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进入正题之前，先向一位ID为“花开花落”的肺癌患者致歉，他曾问我“从药理学的角度来看，各个靶点的靶向药物不用到耐药阶段，轮换使用，生存期在理论上有没有受益的可能？”，我的回答是“轮换使用药物有可能获益，但也可能变得更糟。”我当时没有注意到Nature上最新的报道，因此无法给出具体的药理学解释，好在今天我发现了这篇文章。

论文见：Nature. 2013, 494(7436), 251-255.

文章研究的是BRAF激活突变所致黑色素瘤，使用BRAF抑制剂vemurafenib治疗后产生耐药性，而惊人的发现是一旦肿瘤产生耐药性，药物反而会促进耐药癌细胞的增殖，及时停药则能防止耐药性的产生。他们把这种现象叫做耐药癌细胞的药物依赖性（drug dependency），基于这一理论自然导出了间歇给药疗法（intermittent dosing），并且用裸鼠模型证明间歇给药优于持续给药。

图b，红线是持续给药，耐药肿瘤持续生长；蓝线是及时撤除药物，肿瘤呈现一定程度的缩小。图d，上图是持续给药的结果，肿瘤持续生长，80天后岌岌可危；下图是间歇给药，肿瘤反复生长、萎缩，200天后仍有希望。



从达尔文的经典学说来看，肿瘤耐药突变实质是一种适者生存的进化，需要外界施加一个选择压力（也叫进化压力，selective pressure），药物就是肿瘤耐药突变的促成因子，因此即使撤除药物可能避免肿瘤进化产生耐药性。总之，肿瘤治疗也需坚持游击策略，我们的身体承受不起阵地战，而且癌细胞可能越打越强，只能“敌进我退，敌驻我扰，敌疲我打，敌退我追”。

论文已经扒下来了

Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance

Meghna Das Thakur, Fernando Salangsang, Allison S. Landman, William R. Sellers, Nancy K. Pryer, Mitchell P. Levesque, Reinhard Dummer, Martin McMahon & Darrin D. Stuart


Mutational activation of BRAF is the most prevalent genetic alteration in human melanoma, with ≥50% of tumours expressing the BRAF(V600E) oncoprotein1, 2. Moreover, the marked tumour regression and improved survival of late-stage BRAF-mutated melanoma patients in response to treatment with vemurafenib demonstrates the essential role of oncogenic BRAF in melanoma maintenance3, 4. However, as most patients relapse with lethal drug-resistant disease, understanding and preventing mechanism(s) of resistance is critical to providing improved therapy5. Here we investigate the cause and consequences of vemurafenib resistance using two independently derived primary human melanoma xenograft models in which drug resistance is selected by continuous vemurafenib administration. In one of these models, resistant tumours show continued dependency on BRAF(V600E)MEKERK signalling owing to elevated BRAF(V600E) expression. Most importantly, we demonstrate that vemurafenib-resistant melanomas become drug dependent for their continued proliferation, such that cessation of drug administration leads to regression of established drug-resistant tumours. We further demonstrate that a discontinuous dosing strategy, which exploits the fitness disadvantage displayed by drug-resistant cells in the absence of the drug, forestalls the onset of lethal drug-resistant disease. These data highlight the concept that drug-resistant cells may also display drug dependency, such that altered dosing may prevent the emergence of lethal drug resistance. Such observations may contribute to sustaining the durability of the vemurafenib response with the ultimate goal of curative therapy for the subset of melanoma patients with BRAF mutations.

Biom255-Wi13-Block5-Thakur - Overcoming cemurafenib resistance in melanoma.pdf (1.09 MB, 下载次数: 37)

2014-1-22 01:01 上传

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的确有道理,还有那些不吃药(不给癌压力)的人,癌不见了,或空窗也没有关系,给我的反思是靶向药在给癌一定的压力,不给癌压力,反而癌可能会有自动消失或不生长的情况,现实中见了好多这种现像.
对于吃易特的人来说,怎么去吃呢?可能易的浓度低,给的压力小点,或怎么去做呢?

  花开花落就是我在新浪博客的ID。柏智强，给过我不少靶向知识的解答，平时我们通过邮箱联系，不错的小伙子。

这种间歇方式其实有临床实验，就是前列腺癌间歇性内分泌治疗，的确能延缓耐药。内分泌治疗本质上也是靶向治疗，针对激素受体或激素本身的靶向治疗。

不过前列腺癌生长缓慢，空窗也不至于太危险。

肺癌就比较麻烦，空窗容易爆发反弹。所以憨豆才采用靶点轮换的方式。

这篇文章，我去年就发过了。
http://www.yuaigongwu.com/thread-12456-2-1.html

但靶点轮换也有问题，尤其是现在靶点有限，通常是换V靶点药，V靶点药不针对癌细胞，而是针对血管，造成“饥荒”的微环境，这种微环境会造成癌细胞怎样的变异呢？更具侵略性是肯定的，但哪个靶点变异就难说了，用完V能否再回E只能是赌运气了，有人就赌赢了。

seacat 发表于 2014-1-22 12:36
这种间歇方式其实有临床实验，就是前列腺癌间歇性内分泌治疗，的确能延缓耐药。内分泌治疗本质上也是靶向治 ...

肝癌是不是就是V靶点啊？

我觉得EGFR TKI需要慎重考虑间歇性用药，临床上已经观察到在停止用药之后的洗脱期(wash out period)会有较大的可能出现爆发性进展(disease flare)，表明肺癌耐药的分子学机制和黑色素并不类似

zhouhuinj 发表于 2014-1-22 12:48
肝癌是不是就是V靶点啊？

目前肝癌基本只能用抗血管生成药，就是说V靶点。