21突变，特罗凯无效，易+280 轮换中第29个月

镇江小杨 · 发表于 2015-5-3 15:10:56

alexzwl1221 发表于 2015-5-3 14:17
明白了，就是有可能非常快的导致耐药！但我看您父亲用了特（凯）或易4-5个月啊！时间不是很短！这个耐 ...

有说法是2992不可逆，我家用了2个月可能是这个原因。我看到别人家轮换有成功的，而且不少，否则当初我不会轮换。当然也看到换不回去的，这种情况不多就是了。

alexzwl1221 · 发表于 2015-5-3 20:25:45

镇江小杨发表于 2015-5-3 15:10
有说法是2992不可逆，我家用了2个月可能是这个原因。我看到别人家轮换有成功的，而且不少，否则当初我不 ...

2992不可逆是什么意思啊？我新人，不懂！还有如果没有那么多基因表达也要严格按顺序吃药吗？我问的意思是按照憨豆的吃法，不管基因测序的结果？！是不是这样？

好梦成真 · 发表于 2015-5-3 20:45:25

镇江小杨发表于 2015-5-3 15:10
有说法是2992不可逆，我家用了2个月可能是这个原因。我看到别人家轮换有成功的，而且不少，否则当初我不 ...

http://wenku.baidu.com/link?url= ... BTHwgrq-2a2HEuH8uN7
请看平安的解释：

EGFR抑制剂--
   通过与EGFR细胞内结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底切断异常的酪氨酸激酶的信号转导，从而阻断EGF诱导的肿瘤细胞的生长、促进浸润及转移，促进凋亡，同时抗血管生成。
可逆性抑制剂--：
   抑制剂和酪氨酸激酶形成复合物，抑制酶活性；但在一定条件下抑制剂与酶可以解离（分开），酶又恢复活性。
耐药---：
   研究显示，在肿瘤组织中EGFR的T790M突变，再加上外显子19缺失突变，是造成易瑞沙、特罗凯耐药的主要原因之一。
不可逆EGFR抑制剂--：
   与可逆性可逆性抑制剂不同的是，不可逆的EGFR抑制剂与EGFR的ATP结合位点永久性结合。许多临床前研究表明，不可逆抑制剂可对抗EGFR的T790M突变。虽然T790M突变引起对可逆性抑制剂（即厄洛替尼、吉非替尼）产生耐药的机制目前尚不清楚，但基于分子结构模型研究，假定T790M突变引起空间位阻，会阻止厄洛替尼和吉非替尼与之结合。不过，从最近的研究数据显示，T790M突变引起耐药是通过提高与ATP结合的亲和力，从而减少可逆性抑制剂效力。无论是何种机制，不可逆抑制剂的永久结合克服了T790M突变引起的耐药。此外，临床前研究表明，与可逆性抑制剂相比，不可逆性抑制剂耐药的发生频率较小。不可逆抑制剂可以抑制EGFR受体家族的多个成员。这种并发的活性，特别是针对EGFR及HER–2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果。

BIBW 2992是一种苯胺喹唑啉类药物，能够不可逆的结合EGFR和HER-2，抑制肿瘤细胞内EGFR和HER-2蛋白激酶活性，包括对厄洛替尼耐药的异构体（例如T790M）。

看看熊猫浩的帖子中的内容，或许更好理解：

２.２不可逆酪氨酸激酶抑制剂——潜在的解决可逆性抑制剂耐药之路
研究提示Ｔ７９０Ｍ通过引起ＥＧＦＲ空间构像改变、增加ＥＧＦＲ和ＡＴＰ的亲和力从而削弱Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ／Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ和ＥＧＦＲ-ＴＫ区域的结合能力。目前多种第二代ＥＧＦＲ-ＴＫＩ——不可逆性酪氨酸激酶抑制剂（ＨＫＩ-２７２，ＥＫＢ-５６９，ＣＩ-１０３３和ＢＩＢＷ２９９２）正逐渐被推向临床，体内和体外的证据都在不断积累。不可逆转的小分子表皮生长因子受体抑制剂共价键结合于ＥＧＦＲ催化域ＡＴＰ结合位点边缘的cyc-797，从而药物浓度大幅升高并提供持续的封锁效应，因此能进一步增强对肿瘤细胞的抑制。由于它和ＥＧＦＲ结合的方式异于传统ＴＫＩ点非共价结合，在某些耐药机制如Ｔ７９０Ｍ突变存在的情况下仍保持活性。

可逆抑制剂和不可逆抑制剂与EGFR的结合位点是一样的，只是易瑞沙是结合以后又可以解离下来，EGFR又可以发挥功能。而不可逆抑制剂结合后就死死抓住不下来了，那就把被结合的这一个EGFR分子彻底报销了。当然，细胞还会在EGFR基因的指导下合成新的EFGR蛋白质。
   易瑞沙耐药是因为EGFR的第790位氨基酸发生T（苏氨酸）被 M（甲硫氨酸）置换突变，使得蛋白质构象改变，变得不容易与易瑞沙结合了，或者使得EGFR更容易与ATP结合难与易瑞沙结合（竞争性抑制）。研究显示，BIBW2992类可以与T790M突变了的EGFR结合，所以说它是易瑞沙耐药后的一种选择。对易瑞沙没有产生耐药的病人，用过不可逆抑制剂后再用易瑞沙，只要BIBW2992没有诱导EGFR突变、导致蛋白质结构改变（对BIBW2992耐药），应该没有影响。

dingminjun · 发表于 2015-5-3 22:14:36

你吃易联280还会一直起皮疹吗？身上也会有吗

爸爸最棒 · 发表于 2015-5-4 10:33:53

好梦成真发表于 2015-5-3 20:45
http://wenku.baidu.com/link?url=Soc7tkzFROUCGVoBcG5CypAlW65lv87lr3AraPHUsiZYB8h0zvXFcYOOfOprEhJ2pw ...

好梦姐，我也一直对这个2992的不可逆没太理解！

对易瑞沙没有产生耐药的病人，用过不可逆抑制剂后再用易瑞沙，只要BIBW2992没有诱导EGFR突变、导致蛋白质结构改变（对BIBW2992耐药），应该没有影响。
这段话应该怎么解读呢？我爸用这么长时间的2992，我也一直有一个顾虑，会不会以后会很难回到特罗凯了，因为2992的不可逆的原因？