抗癌新药OTS964
诸平
据《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志网站2014年10月22日报道，日本川崎市的肿瘤治疗科学株式会社（オンコセラピー・サイエンス株式会社，或Onco Therapy Science Inc., Kawasaki, Japan）和美国芝加哥大学医学系（Department of Medicine, The University of Chicago）的研究人员合作研发出了一种名为OTS964的新型抗癌药。OTS964的化学名称为(R)-9-(4-(1-(二甲氨基)丙烷-2-基)苯基)-8-羟基-6-甲基噻吩[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮{(R)-9-(4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)phenyl)-8-hydroxy-6-methylthieno[2,3-c]quinolin-4(5H)-one}），这种药物被证明能消除移植在小鼠体内的侵袭性人肺癌组织。研究人员指出，其作用机理在于OTS964能抑制一种蛋白的活性，这种蛋白在包括肺癌和乳腺癌在内的多种癌症中过量表达，在健康成人组织中却鲜有表达。下图解释了脂质OTS964进入癌细胞之后，可以抑制TOPK酶，防止癌细胞最后阶段分裂。口服时药物耐受性很好，毒性有限。而将OTS964用脂质作为载体制成的一种通过静脉注射剂,使药效不会受到任何影响，但是副作用会更小一些。OTS964目标就是TOPK酶，这是一种由多种人类癌细胞所产生的蛋白质,它被认为是促进肿瘤的生长。TOPK高表达与乳腺癌和肺癌患者的预后不良有关。
这一研究成果2014年10月22日在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志网站发表——Yo Matsuo, Jae-Hyun Park, Takashi Miyamoto1, Shinji Yamamoto1, Shoji Hisada1, Houda Alachkar and Yusuke Nakamura. TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition of cytokinesis. Science Translational Medicine 22 October 2014: Vol. 6, Issue 259, p. 259ra145. DOI: 10.1126/scitranslmed.3010277. 7位作者中芝加哥大学医学教授中村祐輔
（Yusuke Nakamura）博士是通讯作者，他原来在日本东京大学人类基因组中心工作过，是一位日本遗传学领域的杰出科学家，曾领导和组织过日本一些最大的科研项目，同时他还创建了肿瘤治疗科学株式会社。这位日本顶尖的遗传学家、原东京大学人类基因组中心的中村祐輔（Yusuke Nakamura）教授在2012年上半年加入了芝加哥大学。中村祐輔表示，他离开日本是因为对基因组学研究的支持缺乏，而他在2011年1月担任医药创新局（Office of Medical Innovation）的秘书长后，也感到无能为力。他在接受《自然》(NATURE)杂志采访时表示：“创新局不起任何作用。我无事可做。”中村祐輔是日本的顶尖科学家之一，曾领导了日本一些最大的科研项目。此外，他还是一位成功的生物技术企业家，创立了肿瘤治疗科学株式会社（OncoTherapy Science Inc.）。由于中村祐輔的努力，日本在国际HapMap项目中大约完成了四分之一的工作。但从那之后，日本基因组学研究的经费开始枯竭。政府转向支持后基因组学研究，启动大规模项目来研究蛋白结构等。
中村祐輔教授说，“十年前，我们就发现了这种药物的分子靶标，但却花费了近十年的时间才找到抑制它的有效方法。我们最初筛选出了30万种化合物，然后合成了其中的1000 多种，再从中找到了一些在人体内发挥作用的化合物。最后我们定位在最有效的一种化合物，我认为现在我们终于找到了非常有前景的东西。”
OTS964可以口服，也可以注射入人体，其一大特点就是毒性低，采用注射的方式比口服方式的毒性还可以再降低一些，因为口服药物是包裹在一种脂质体之中的。无论是口服还是注射，实验结果都表明这两种方法均能完全消除移植的肿瘤。更多信息请浏览原文。
Sci Transl Med 22 October 2014:
Vol. 6, Issue 259, p. 259ra145
Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3010277
RESEARCH ARTICLE
CANCER
TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition of cytokinesis
Yo Matsuo1,*, Jae-Hyun Park2,*, Takashi Miyamoto1, Shinji Yamamoto1, Shoji Hisada1, Houda Alachkar2 and Yusuke Nakamura2,†
↵* These authors contributed equally to this work.
↵†Corresponding author. E-mail: ynakamura@bsd.uchicago.edu
Abstract
TOPK (T–lymphokine-activated killer cell–originated protein kinase) is highly and frequently transactivated in various cancer tissues, including lung and triple-negative breast cancers, and plays an indispensable role in the mitosis of cancer cells. We report the development of a potent TOPK inhibitor, OTS964 {(R)-9-(4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)phenyl)-8-hydroxy-6-methylthieno[2,3-c]quinolin-4(5H)-one}, which inhibits TOPK kinase activity with high affinity and selectivity. Similar to the knockdown effect of TOPK small interfering RNAs (siRNAs), this inhibitor causes a cytokinesis defect and the subsequent apoptosis of cancer cells in vitro as well as in xenograft models of human lung cancer. Although administration of the free compound induced hematopoietic adverse reactions (leukocytopenia associated with thrombocytosis), the drug delivered in a liposomal formulation effectively caused complete regression of transplanted tumors without showing any adverse reactions in mice. Our results suggest that the inhibition of TOPK activity may be a viable therapeutic option for the treatment of various human cancers.
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