PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120" N0 {0 A6 R0 x4 s0 }3 ?
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明$ \* h) ^/ N3 j! x; `
1.简介+ X8 a# }- ~) P
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
% `% b9 j! [* ~7 \5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine n1 }8 g3 o" c$ H
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺+ q5 T8 q/ @5 w5 }: {# L
分子量:410.4
1 b/ e) t! ~$ X2 L1 L研发药厂:诺华制药,Novartis
: b. W U* G, B# Q+ Q. r6 X临床药形态:盐酸盐,分子量:446.97 s7 ?/ ?: r. t- x
临床药:游离碱=1.1:1& I7 z5 O" n. I; `; G
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
& c) c# B, L' y# w/ [" n肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
9 m+ g: i; [0 e% M# g: x
/ e: D& j$ s0 P% i) ]6 LIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
) c# a: g) j* r* _& o, _( |http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888130 l1 R' A- ]5 E5 H4 J- B1 S3 d( X
2. 剂量和给药方法
4 h9 ?3 |# D c6 \) \ yBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。/ h7 s7 i/ D* M9 C2 i( M- `
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
2 c/ a3 M4 z) {肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 ! U" K% J3 i& q
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 1 t# H0 y7 g3 s$ v
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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+ t6 D% L q& m- r7 l3 副作用和处理方法
( B+ T% Z" E2 @5 h0 b* Y, {) ^( hBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
$ G0 W( }, l! l# u& G100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。& l4 E* l2 ~3 F# C5 W
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。* L) a0 \0 Z4 l6 g. C, D
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。# h+ ]6 m4 E$ A3 {9 Y) x+ d( F3 ~
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。8 Z8 x& ~; L& ?, o. I; Q
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
5 P! D( v8 N. V; r(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。; `: Z: H4 ]% N6 Q5 H* i6 I. G
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注:易蒙停的使用
, e* P1 ^: s$ V+ F4 Y+ W1 c7 C易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
! E- m5 P. t1 p5 l. ?3 t0 ?6 [! C若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。: Y1 [/ z8 b/ ^9 s* U5 p4 J6 m
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
0 h: l3 {3 c9 R( Y' S9 R9 O注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
- L n/ U* ^+ a7 r4 e其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。+ B z. B( ]2 @' M8 I6 Y1 r
' Z0 S8 K, j0 ]
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
' h5 }& A( Z; ^* ]' b8 y* q+ V(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。$ P; T8 Z0 j8 ]6 ~" K
(6)无食欲以及处理
9 C; ^% M9 S1 l8 x$ L少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
. Z& O# L. K6 H四磨汤口服液
! P' V$ K! R8 F8 W甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
# Q* k9 v7 r2 t! ^1 p" l1 x地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
) G1 h; i/ \9 F' a Z乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。5 e. Y$ {- {: L m% u
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
8 m' G: i! v1 j/ ~3 g5 u(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。' ^1 P* W# ]% {4 Z, u& w# E4 ?% z E. ]
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
: \. v4 J& G& c. j心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。! ^3 q' _! w9 j4 Z, X% I) E. \) d$ X: T
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
- O+ P% h# n9 Z3 p4.相关临床实验
: W5 x" `; n; T$ M4 A8 |(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR/ ?5 {( B, {$ d0 k
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
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背景:) ]3 t* y+ I I/ I4 H' ?
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
; O% k1 k1 w; n方法:
% V8 B; `! X) l: A+ k5 K对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。, U0 e/ R& x6 a9 ]: f8 ?
小组结果:
, I* T1 s1 G8 e$ |/ ~15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
: n ~/ A8 v" w- D最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.: h1 P. w/ b$ m! a8 {
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。& ?1 M O$ j4 W" @) ` G6 R
结论:
# p9 w! Y+ C8 G: ^联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702968 x& A/ H3 C3 H- I. w
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors; Q- Y% a' V, j* z
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
7 }2 I) E- P3 ?" v& W1 M; I8 R. N* Z2 V3 `/ ]
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
- z8 s$ v1 p( V0 Y* W(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
0 |/ C) d3 z% v3 C; \8 A- w- C+ g# xhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491/ ~3 ?- r9 M3 `8 ~
! Y" }& e" B6 S3 W1 l' \
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
1 \: _, f+ Y( j+ P1 y& Ihttp://clinicaltrials.gov/show/NCT014872652 d: l5 ]$ P; P2 h1 E
2 M: @! z/ d, C8 t" }0 u
5.病人身体要求6 |" \0 }- R+ ^& ?: O6 P! n
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。% m' D% K. _. o) d9 [
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。+ H# o- h4 z6 }, U! ~
(3)血小板≥100,000/μL。' k8 n9 p- p$ q7 Z
(4)血红蛋白≥9克/升。$ K) x! y n4 _& |
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
7 l4 Y6 Z8 I; E! }' S5 Y" |" ?6 p(6)电解质水平(钾、镁等)正常。1 B C+ T H3 n& o
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
" D) p, A4 f9 t% n( ](8)能够正常吞咽药物。- p1 M$ k+ o( }2 p& M$ [0 F
6.适应对象2 |; p$ p9 S q
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
8 |4 t- t* }0 k' Y4 F% h, R一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。3 a2 z( v# B7 p2 _" Q" t- t* s# N
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
! b7 G- u" l6 h# m% u. nhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
! ?, U* ]& G e3 v& C; O- Q/ j6 z
- Y+ L+ }; E+ k) m4 e! C! q( X% T一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。4 r- ]: E9 Y6 l+ O5 U1 A6 ~
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma3 @! ~0 K3 i1 f1 \/ ^( O; a
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56149 c7 s* U! _8 d! h) e* M E
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,! f% _' x4 K$ {: z
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。' V. E8 E+ a/ W
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients- ^' x2 C1 V1 a$ I0 `2 Z
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
* C, |6 P2 B% g$ P. i4 y; z; Q6 I
- \/ K6 V5 J7 u+ q* P( b. [( x3 y(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
" g" g' e# ]6 C3 }, f(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
! \& D0 Z4 o8 SEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。8 T# a* ^) H4 O/ a% e( e4 s& k
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.% g0 ?! X( R7 M, a
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474. ^7 V; D/ R8 f+ `: ~9 Q
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/% `4 A& z* ]0 O7 t/ c" Z
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
7 ] `+ F% P- r7 V! s(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |