PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
% v: C2 g/ k3 T' \5 z; DPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明/ z. J9 F. M7 Z+ @) @
1.简介2 P2 a. {) E9 {
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
* K& x+ c# F7 U8 J; O5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
% C0 V8 a f% v( F: f! e& s9 _中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
" e5 ^" O. ^% w# _+ j1 z, T分子量:410.4* \. H/ X( k! d/ t
研发药厂:诺华制药,Novartis
% U E% f2 I9 g' b* C临床药形态:盐酸盐,分子量:446.94 h" `4 {1 R( [& Q s3 t
临床药:游离碱=1.1:1) v- f; X8 @! p* {6 N" m
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
+ {$ l; M/ L& {- v+ d- w肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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% c0 @. K! s- w
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.; [" K- b% S Y. n) [% U
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813: Y7 ]+ ]2 W/ `% W7 p) y9 ?
2. 剂量和给药方法
$ H; Z2 P8 I& F/ h4 W6 oBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
+ s2 H. ~* `6 o/ I( F每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。( m6 \4 o: H% q( R1 ]! b4 h
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 7 ^' w- \& R& h+ V+ C5 v0 n
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
$ Q r) g& i7 j肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 0 y, v2 P$ K/ N5 T
3 S5 t' n+ `1 N3 副作用和处理方法6 x+ P0 z. C% v8 {' j8 i
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
& x6 ^9 z# I2 d1 s! K100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。* {) M, b0 r5 B/ F, h k5 j5 }
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。2 R0 e+ @- U( l% i7 [8 a
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。1 T8 e5 i' f- \8 P" X
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。$ N2 S6 L: T! z! [
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。0 ~& i2 z) z% `* p5 k
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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( ?# q& {3 Z4 \0 }" p( Z W注:易蒙停的使用
% R" ~& G! U! d7 s) R易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
) u. d( L: ~) `. R若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
; J2 f2 I9 l5 |, ~ {避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
3 _- P0 ~) l; r C; C/ _( V, C: ~6 E注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
5 L* }$ M+ _+ x* f其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
1 c- N( R) ?& G" e& {' X- B; L( H) C. m& O- W
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。! o% m& \2 }! P8 }5 i$ x4 Y+ x& x: {6 d/ P H
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。; A' N$ A8 \/ d, D" V7 {6 V `% O
(6)无食欲以及处理
1 v, C2 ]$ b- j% V2 ~: n# A. P% [少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。! z) j' r7 o3 O% f
四磨汤口服液
0 {1 X- z& O, j. J( Z: S甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
3 l, r# ]- A9 i7 g地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。4 e6 t; H' C3 l
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。8 |: f& h! W/ `
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
! E4 b+ A; B" b [4 V, j3 m% ](8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
3 O, A- n6 S' S- K, W1 M(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。; X% o1 p* X1 h) W: \# ?
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
8 }* L6 A* h% G( v# `# i药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
$ M0 Y e6 y$ H) L( Z6 O' p7 M% L4.相关临床实验7 e5 k% V3 ? v" m. @9 o
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
" m2 O% u: G$ F/ Ehttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296" r$ g* D$ d& m- o4 R
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; `- s/ y( h: x. Y2 w
背景:) X1 i- x2 a- {" D; R9 O0 }% |3 j
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
( b( ~* h8 o' [: v5 ?方法: y# w7 w o1 _. L' ?6 w7 Y
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。. B8 H# N3 w% d5 u/ r) S1 f6 d$ `
小组结果:
% e1 \" H; a6 T! N15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
9 E v' N( c! ]. H6 i' |最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
7 e9 {/ B$ g0 N4 _! ^3 b' V jB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
8 c! ]* \1 f0 \" @. K' C0 I& O结论:4 _ h) Z. d1 d4 I; r
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
& \ q. n7 ~; _8 F; Y6 p8 \7 s(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
1 [8 G; X2 Q& G, y7 i: \9 thttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
7 h. x: P' N" v4 `: x, g
7 v/ Y$ {- S8 T8 D0 U9 p( e @. G f: V一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。% g: B+ K+ L, X
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. x P- |8 ^) W: F
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
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(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
1 C! I& x$ P. {2 c& S; `* N" k1 zhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
3 Y6 g; A% P) X, T9 ]
1 y+ d& L( W8 w7 n5.病人身体要求
9 ]6 v- t7 _1 c0 w(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。7 } L1 b, V) u" {" B
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
" S! X; ]) U( p5 U6 p) s(3)血小板≥100,000/μL。
* E9 S- j9 p+ a$ F. r. d y2 n(4)血红蛋白≥9克/升。2 |; c2 _# |. ^. i: N6 x7 W
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。) d% \/ y4 q! h% J; H
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
6 q; _4 G$ i' l(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
2 d) V# \' e O$ p! h6 O(8)能够正常吞咽药物。
) O8 U; S0 f9 W/ V2 d6 @2 H6.适应对象
* l2 X f0 C9 A1 R. h(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。4 x. ^; a7 @8 `4 {! y
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。7 O. i; [2 N% V- c! P; k8 ?
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.0 [) h; y( P* r3 D# [8 o! H
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
3 p% \. b m/ R3 r! }/ f: r, b5 U5 \' B; N% h/ D* J
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。3 g U1 B1 s1 X5 F* ~
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma' x& x+ D" Y1 z
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
: P9 N8 h3 h0 P$ P9 J一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,5 \2 E' p. f( A
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。7 E% ~) ]7 e7 K" O
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients0 ^7 l% t5 \2 X. ?5 q
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB% H |3 U M) \1 E
% N( _& }' j- Z
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。6 g! {4 p/ C4 j* [( }
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
: u3 A7 A" z rEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
5 J& i) {4 g" w4 q0 c# GTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer./ S3 o$ ^% ~) y7 C( E8 l+ q3 v
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
% B5 z h9 v: A" Shttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/ F p3 H y6 R
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
. R! g! e3 e* k8 U$ b0 }(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |