3 Q9 p/ ?% O# v+ M" s" B: B 图1:这个是ALK正在研发的药
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图2:可以看出LDK378的有效率不高,PFS也不长,3/4级的副作用很常见。 CH这个药的PFS还没出来,最好永远也不要出来,耐受性良好 AP这个有效率和PFS都很厉害,比378高多了,前期会有10-15%的间质性肺炎,要小心
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图3:最左边这张图是吃克唑替尼前,吃克2月好转很多,吃克34个月,耐药了,测得是S1206突变,正好378有这个靶点,吃378有3月,好转,吃378到第15月时耐药,测得G1202突变,(这时吃3922,肯定还会有些)
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图4:这张图说明378耐药之后又1半是F1174或者G1202,(还是在ALK),还有一半ALK变为野生,F1174突变可以使用CH,CH针对F1174,所以我把CH归类为2.5代。
9 D3 i0 c: Z4 B, V* X( u/ [1 i 图5:A图说的是克耐药后使用CH,CH耐药后测得1171突变,378正好有这个点位,所以用378有效。 B图的左边说明现在正在研究ALK突变一线吃克和一线吃CH,这两个分支到底哪个更适合,敬请期待。
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图6:说的是3922和克唑替尼的比较,对ALK提高了53倍,对L1196M提高了40倍,入脑率很强。
# C) i7 ^7 K* m* L/ H( p 图7:这张图第一列是说明了ALK及克唑替尼耐药后的9种突变。后面2列是磷酸化和细胞增殖。有4个药,分别是3922,克,378,CH,绿色的说明IC50值低,作用力强,红色说明基本没什么效果。可以看出3922全部是绿色,作用力NO.1。克唑替尼针对克耐药后的9个靶点几乎都是红色(废话,耐药了当然没作用了),LDK378黄色的比CH要多,但是不管是ch还是378它们对G1202这个点位都是红色,结合图4可以看到,378耐药后有1半突变到G1202和F1174,G1202可以用3922去抑制,F1174可以先尝试CH,如果无效,再用3922.所以综合来讲,378是2代药,CH可以成为2.5代药。AP这里没有数据,但AP和378基本同源,378是强悍的姐姐,AP是温柔的妹妹,能吃足量的378(750MG)的,我个人觉得威力会比AP大,只是378的副作用太大,威力是强,自己身体也垮了。所以目前ALK的路线基本可以确定克—AP—CH—3922.当然1线直接上CH,不管是从有效率还是PFS时间来看都要比克强,但美国那里还在做研究,目前个人不是很建议直接上CH。
9 J( @* W- d9 x) o3 T2 V 图8:这个是ALK联合其他通路的情况。不管是克耐药还是AP,378,CH耐药都有可能产生旁路激活,这时需要联合其他靶点的药来共同抑制。 上面提到联合EGFR的,有特罗凯,299804还有西妥昔单抗,个人认为西妥昔单抗没必要,太贵了,还没有特罗凯好,联合egfr的使用克去联合。 联合MET的药,280,这个是用2代药去联合。 其他的联合HSP90的药(没药不推荐)。 联合化疗,这里它使用克+培美,其实还可以AP+培美。CH+阿瓦可以替换成AP+阿瓦,还可以AP+培美+阿瓦。还可以AP+多西,AP+吉西他滨,等等,方法很多。 联合免疫疗法(这个都是针剂,直接忽略) 联合CDK4/6抑制剂,这个之前没有太多的关注过,不过美国目前有这个试验,LEE011是针对乳腺癌的。 其实还可以联合下游通路的药,如PI3K的BKM120,MEK的6244等等,也可能有效果。 图9:最后的总结,目前要开始研发针对G1202点位的药,ROS1突变的有378,3922和101。其中RXDX101目前正在1期临床,数据太少,敬请期待。
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