本帖最后由 不出门的懒猫 于 2016-7-20 03:16 编辑
以下内容摘录自理论帖：
免疫到底是怎么识别敌我的？
这个问题很早好像就解决了，所以一直没有人重视。很早就知道的敌我识别机制是所谓的胸腺再教育。T细胞是免疫的抗原识别细胞，T细胞都是从胸腺成熟后再进入循环。在胸腺内的时候未成熟的T细胞可以接触到各种自身抗原。凡是这个时候看到了抗原变得激活的细胞统统自杀――――这就是免疫淘汰识别自身抗原T细胞的主要途径。认识这个过程之后，很长一段时间大家就不再关心免疫区分敌我的问题了。直到后来发现了还存在所谓的外周耐受机制来区分敌我。原来并不是所有的自身抗原都能在胸腺内表达。比如说有些只在个别器官表达的蛋白质，有些只在机体发育当中某个时期表达的蛋白质等等。这些都是潜在的抗原来源，都有可能被T细胞识别，但这些也确实是自身抗原，不可以允许攻击的。所以免疫一定还有一套解决识别和保护这些外周（相对于胸腺而言）自身抗原的机制。
关于免疫上台阶
我们认为，如果起始的免疫识别（共存免疫）很弱的情况下，一次化疗即便是加了危险信号也不足以导致对肿瘤的完全控制，所以只看到直接杀伤的一点点应答后肿瘤就反弹了。但是在加入了危险信号后，这个免疫作为下一次化疗的“预存”免疫基础已经提高了数倍。而肿瘤负担只比之前提高了不到一倍，这样在做第二次化疗之前的敌我对比实际上已经改善了。只是单从肿瘤进展上看不明显。然后做第二次化疗加上危险信号，再次提升免疫数倍，但还是不足以占上风，肿瘤还是在微弱应答之后反弹继续长大。但这次之后的敌我对比再次改变。直到有一次敌我对比变成免疫占上风。虽然这时候肿瘤负担是之前第一次治疗时候的10倍，但还是被彻底剿灭了，原因是经过3-4次的放大，免疫比起第一次增加了数百倍。
关于免疫天花板
我认为天花板是两个主要原因：1）T 细胞寿命与放大极限； 2）负调控的存在。而非其他打击。当然加上其他打击就更麻烦。用术后DC 做的试验基本上看到的都是预存免疫放大，而非重新活化一批新的naive 细胞。我在想这个是不是进化导致的最佳资源配制原则：既然还有，为什么重启？没有了再重启。但是在癌症来说，没有了进展极快，恶液质马上发生，再重启根本来不及啊。不过癌症是进化的个别现象，不可能因为这个问题而去改变整个最优资源分配原则。
关于耗竭
对免疫的这些下跌描述没有定论，也是我结合业内的一些发现自己定义的，未必准确。就此来说，你的理解是对的。特别想说明一下耗竭。这个在业内目前没有多少重视，总觉得好像免疫只要不耐受就是衰竭，碰到抗原还能慢慢回来。但我的观察是很多情况下，晚期病人的肿瘤进展是免疫耗竭的结果。原因其实就是肿瘤负担过大，敌我力量对比悬殊。很多人不理解：从原发灶一开始的时候免疫也没占上风，怎么就不耗竭呢？我的解释是免疫在启动后（英文是priming，中文译作活化，但是很少有人真正懂这里的差别），这次的活化的数量到最终能产生多少战士基本上是有内部限定的（不会无限扩增）。那么一旦那达到这个界限就意味着所有能用的战士都打光了。原则上如果想再加兵，只能重复一次活化的过程。而这个过程似乎在肿瘤免疫当中很难再次发生。为什么如此不清楚，但是所有的证据都支持这个判断。由于这个原因，所以即便是通过解除抑制释放了最后一部分免疫能力（比如说通过PD-1 抗体封闭），这些最后的战士如果想对肿瘤负担不足以取胜，也会最终拼光而导致疗效不能继续（我解释PD-1 治疗的最大失误之处）。如果明白这个道理，那么最最要紧的就是把免疫的力量用到最关键的时机。当能够有任何其他手段减负的情况下，只要不伤害免疫，都要借力。以PD-1 治疗来说，最应该用这个治疗的不是针对晚期的高肿瘤负担，任其耗竭战死，而是在可以争取手术，而普通化疗又不足以释放足够力量的时刻。其实治病就像打仗，要懂得集中优势病例，各个迁灭的道理。
成年人退化的胸腺可以被“恢复”功能吗？
1、成年人胸腺萎缩是进化得出的结果：T 细胞整体覆盖各种抗原基本完成，不需要再大量新增。和癌症没有关系是因为癌症在人类进化史上一直起不到选择作用。在个体平均寿命只有不到40 年的漫长的进化过程中，癌症发生率太低，起不到影响进化的作用，所以起不到改变胸腺退化的作用。
2、过继免疫的丧失是肿瘤持续抗原消耗的结果。与胸腺没有直接关系，但有间接关系：胸腺没有了，一个个体内能够识别肿瘤抗原的“干”T 细胞可能都用光了，不可能再提供新的未分化的，可以重新启动的T细胞。
3、能够恢复胸腺功能，导致老年人能像儿童那样开始再次提供大量未分化的但是具有识别千千万万种抗原的T 细胞，原则上可以帮助机体持续不断地提供抗肿瘤的T 细胞源泉，但是不要忘了，这个源泉也会不断地提供针对其他抗原的T 细胞。资源浪费不说，抗自身抗原的保护是不是能维持还是一个未知数呢。
T细胞亚群
T 细胞亚群的数量变化不足以判断特异的抗肿瘤预存免疫是否存在。道理是这个应答即便存在，也只能在众多T 细胞当中占有微不足道的比例（比如说从百万分之一到万分之一）。但如果T 细胞亚群总数都很低了，那就不只是抗肿瘤的特异性免疫没有了，连抗病毒的免疫（记忆）都会失去。恶液质的炎症就是这个结果。真正的Th1 型细胞免疫应答有两个部分：一个是生长抑制，主要是伽玛干扰素以及其他未知的因子。少数几个T 细胞在瘤区分泌这些因子就可能把肿瘤的代谢控制在很低（<30%)的水平；(因此T细胞亚群的绝对数量不能反应特异性免疫的存在与否）另外才是杀伤和清除，把肿瘤细胞杀死。所以肿瘤代谢的强弱很可能反映抗肿瘤免疫的存在与否。这也是看PET-CT 的一个原因。
化疗是否伤免疫？
免疫激活的T 细胞一定对化疗药敏感，越活跃越敏感。这其实不就是化疗药治疗关节炎等自身免疫疾病的道理吗？所以在化疗马上再化疗对激活的抗肿瘤免疫有害是可以推测出来的。具体的试验数据，我们做过一个试验（我记得讲过）：用化疗药加危险信号因子激活抗肿瘤免疫，然后对其中一些实验组实施化疗打击。作为对照，我们好采取了直接清除（delete)T 细胞的抗CD4 和CD8 联合使用。结果倒是让我吃惊：尽管外周血象已经很符合化疗后的白细胞低下，化疗的打击甚至T 细胞清除手段都不能完全阻断被激活和修饰的抗肿瘤免疫清除肿瘤的进程。影响还是能看见，但我是指望影响大到能够完全阻止抗肿瘤免疫应答的继续。但实际上我只能看到影响了大约30%的个例。甚至T 细胞清除抗体的联合使用，也只能影响大约60%的个
例。这个是很吓人的：危险信号修饰过的抗肿瘤免疫居然这么抗打击？当然，你现在问的是化疗后的免疫应答。根据我观察的抗自身免疫疾病的用药实践，我估计还是会有一定（但未必致命）影响的。所以原则上我反对天天口服化疗药，每周连续化疗药这一类的方案。
关于MHC
1、MHC（major histo-campacibility)在人体叫做HLA(human leukocyte antigen),是免疫系统进化出来的个体化呈递抗原的平台。可以简单理解为一只手，形状多变，抓捏的东西（抗原多肽片段）万千形状，但本质上一看就是手，手里抓着东西给T 细胞看。不管是I 型还是II 型，都是一样。
2、肿瘤细胞与身体大多数细胞一样都表达I 型MHC（HLA 里面细分的ABC），是供T 细胞识别细胞内抗原的平台。比如说病毒藏在某个细胞内，病毒中的一段抗原（在每个人可能序列不一样）就被“呈递”到细胞表面的I 型MHC 上了。这样就可以被激活的，抗病毒的特异T 细胞看到，进而限制这个被感染细胞的代谢，或者索性杀死这个细胞。细胞内的任何能够装进MHC 的肽段都会被呈递到细胞表面来让T 细胞识别。绝大多数是自身抗原，没有与之对应的T 细胞存在（早在出胸腺时灭掉了），自然不识别。但少数自身抗原存在能识别的T 细胞，，有可能有应答。不过在发生了初期应答之后不久机体得出自身抗原的结论而进入耐受，今后不再攻击了。肿瘤抗原有很多是可以识别的，但是是不是受到攻击要看最初的识别是什么性质。
3、免疫的启动除了MHC 呈递一个新的抗原，还要看是谁呈递的。真正的免疫应答应该是由抗原呈递细胞来呈递抗原，同时给T 细胞一个关于这个抗原可能来源的提示，T 细胞根据收到的所有信号来作出应答。最强的外源抗原来势凶猛（指抗原量的爆发式增长），伴随高炎症和危险信号，免疫的应答也是迎头痛击，当仁不让。最弱的自身抗原有极小的炎症（甚至没有），抗原量不变，没有危险信号。免疫的应答也是温吞水，不死不活的，最后不了了之。其他介入两者之间。由于肿瘤在每个人身上的位置不同，大小不同，抗原量不同，生长速度不同，供血机制不同，肿瘤坏死不同，局部炎症不同。。。。。最后反映到免疫面前的呈递状态就可以是从白到黑当中的任何一个位置了。所以有的病例免疫识别很强，攻击很猛；而其他病例免疫识别很弱，攻击很弱，甚至耐受很早（自身抗原）。虽然有特例，但是大原则应该是免疫的启动不是靠肿瘤细胞本身的MHC 表达，而是靠抗原呈递细胞上的MHC 表达。至于肿瘤的抗原是怎么进到抗原呈递细胞的就是一个复杂多变的过程了。肿瘤破碎和局部炎症是最容易达到这个效果的。肿瘤上面的MHC 是用来标记攻击对象的。
4、肿瘤有些时候MHC 表达不高，有人认为是肿瘤逃逸免疫攻击的一个机制。这个说了几十年了，到今天也无法完全确认在哪一个病人身上发生过。因为就像是你说的，不表达MHC 就可能遭到NK 细胞攻击。但是这个也没有体内证明：NK 到底是干什么的至今都不清楚。我个人的看法倾向于认为NK 是帮助免疫控制外源细胞的一个手段。这些细胞不表达MHC，所以可以认定为外源。只是进化当中这类危险很少，所以NK 的功能也不那么强大。到了今天，基本上可有可无。
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